Nivolumab bei Patienten mit Thymom Typ B3 und Thymuskarzinom (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Einschlusskriterien:

Rezidivierendes/fortgeschrittenes Thymom B3 und Thymuskarzinom, die einer radikalen Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich sind;

Mindestens eine vorherige Linie einer platinbasierten Chemotherapie für fortgeschrittene Erkrankungen

• Patienten, die mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten platinbasierten Chemotherapie in Kombination mit einer radikalen Operation oder als Teil einer radikalen Radiochemotherapie behandelt werden, sind förderfähig, wenn die Chemotherapie weniger als 6 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen wurde;
• Radiologische Progression dokumentiert gemäß RECIST 1.1 während oder nach Abschluss der vorherigen Linientherapie;
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST 1.1.
• Der Krankheitsstatus muss innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme in die Studie durch CT und/oder MRT des gesamten Brustkorbs und Oberbauchs (einschließlich Nebennieren) dokumentiert werden. Wenn klinisch indiziert, muss eine Bildgebung des Gehirns durchgeführt werden
• Mindestens 18 Jahre;
• WHO-Leistungsstatus (PS) 0-2 Hinweis: für die Patientenkohorte, die mit Nivolumab und Ipilimumab behandelt wird: PS 0-1
• Verfügbarkeit von FFPE-Tumorgewebe (ein Tumorblock oder 10 ungefärbte Objektträger), insbesondere für die Beurteilung der PD-L1-Immunhistochemie (IHC)-Expression. Archivmaterial ist erlaubt. Die Patienten sind unabhängig vom Grad der PD-L1-Expression zur Teilnahme berechtigt, jedoch muss das Gewebe als angemessen (von einem lokalen Pathologen beurteilt) für die Charakterisierung des PD-L1-Status gemäß dem Verfahrenshandbuch angesehen werden;
• Ausreichende hämatologische Funktion:
• weißes Blutbild ≥ 2 × 109/L;
• Hämoglobin >9 g/dl;
• Thrombozytenzahl >100 × 109/l;
• Ausreichende Leberfunktion:
• Gesamt-Bilirubin
• ALT und/oder AST
• alkalische Phosphatase
• Ausreichende Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (nach Cockroft-Gault, siehe unten);
• Weibliche CrCl = ((140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85)/ 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL;
• Männliche CrCl = ((140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00)/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL;
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

• Patientinnen im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter sollten während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate bei einer Frau und 7 Monate bei einem Mann nach der letzten Studienbehandlung angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:
• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal)
• Nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Bilateraler Tubenverschluss
• Vasektomieter Partner
• Sexuelle Abstinenz
• Stillende Patientinnen sollten vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit dem Stillen aufhören und dürfen während der Studienbehandlung und für einen Zeitraum von mindestens 5 Monaten nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation(en) nicht stillen.
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden

Ausschlusskriterien:

• Kein Hinweis auf Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie klinisch stabil sind (d. h. ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der Aufnahme und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt) und haben seit mindestens 7 Tagen keine Steroide (für eine äquivalente Gesamtdosis von mehr als 10 mg Prednison pro Tag) erhalten vor der Immatrikulation;
• Vorbehandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1/2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Modulatoren;
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Forschung oder Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung;
• Bekannte Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen) oder Humanes Immunschwächevirus (HIV) (HIV-1/2-Antikörper);
• Bekannte Kontraindikationen für CT mit IV-Kontrast
• Chronische Anwendung von Immunsuppressiva und/oder systemischen Kortikosteroiden oder jegliche Anwendung in den letzten 15 Tagen vor der Einschreibung
• Die Verwendung von Kortikosteroiden als Prämedikation für intravenöse Kontrastmittelallergien/-reaktionen ist erlaubt;
• Tägliches Prednison in Dosen bis zu 10 mg oder äquivalente Dosen eines anderen Kortikosteroids ist beispielsweise als Ersatztherapie erlaubt
• Keine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) ODER Pneumonitis (außer einer COPD-Exazerbation), die orale oder intravenöse Steroide erfordert hat;
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig;
• Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie und während der Teilnahme an der Studie. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, H1N1-Grippe-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff.
• Autoimmunes paraneoplastisches Syndrom, das eine immunsuppressive oder spezielle Behandlung erfordert. Bei der Einschreibung sollte besonders darauf geachtet werden, geringfügige Myasthenie-Anzeichen zu erkennen; Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper werden systematisch getestet, wenn die Symptome auf eine Myasthenie hindeuten;
• Vorgeschichte anderer hämatologischer oder primärer solider Tumormalignome, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 5 Jahren in Remission. Ein pT1-2-Prostatakrebs-Gleason-Score < 6, oberflächlicher Blasenkrebs, nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses ist förderfähig;
• Frühere Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ;
• Aktive Infektion, die eine Therapie erfordert;
• Toxizität im Zusammenhang mit Operationen oder Chemotherapie (Toxizität auf Grad 1 abgeklungen, mit Ausnahme von Alopezie, Müdigkeit, Neuropathie und Appetitlosigkeit/Übelkeit);
• Schwerwiegende Komorbiditäten, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie und/oder die Verabreichung der Behandlung behindern könnten;
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindert; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden;