Nivolumab chez les patients atteints de thymome de type B3 et de carcinome thymique (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Critère d'intégration:

Thymome B3 en rechute/avancé et carcinome thymique ne se prêtant pas à un traitement radical à visée curative ;

Au moins une ligne précédente de chimiothérapie à base de platine pour une maladie avancée

• Les patients traités par chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante à base de platine associée à une chirurgie radicale ou dans le cadre d'une chimioradiothérapie radicale sont éligibles si la chimiothérapie a été terminée moins de 6 mois avant l'inscription ;
• Progression radiologique documentée selon RECIST 1.1 pendant ou après la fin de la thérapie en ligne précédente ;
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• L'état de la maladie doit être documenté par une tomodensitométrie et / ou une IRM complète de la poitrine et du haut de l'abdomen (y compris les glandes surrénales) dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude. Si cliniquement indiqué, une imagerie cérébrale doit être réalisée
• Au moins 18 ans;
• Statut de performance OMS (PS) 0-2 Remarque : pour la cohorte de patients qui seront traités par nivolumab et ipilimumab : PS 0-1
• Disponibilité de tissu tumoral FFPE (un bloc tumoral ou 10 lames non colorées), notamment pour l'évaluation de l'expression de PD-L1 par immunohistochimie (IHC). Les documents d'archives sont autorisés. Les patients seront éligibles pour participer quel que soit le niveau d'expression de PD-L1, mais les tissus doivent être considérés comme adéquats (évalués par un pathologiste local) pour la caractérisation du statut PD-L1 conformément au manuel de procédure ;
• Fonction hématologique adéquate :
• numération leucocytaire ≥ 2 × 109/L ;
• hémoglobine > 9 g/dL ;
• numération plaquettaire > 100 × 109/L ;
• Fonction hépatique adéquate :
• Bilirubine totale
• ALT et/ou AST
• phosphatase alcaline
• Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (selon Cockroft-Gault, voir ci-dessous);
• ClCr femelle = ((140 - âge en années) x poids en kg x 0,85)/ 72 x créatinine sérique en mg/dL ;
• Homme CrCl = ((140 - âge en années) x poids en kg x 1,00)/72 x créatinine sérique en mg/dL ;
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c.-à-d. femmes qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

• Les patientes en âge de procréer/potentielles reproductives doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 5 mois pour une femme et 7 mois pour un homme après le dernier traitement à l'étude. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :
• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire vasectomisé
• Abstinence sexuelle
• Les patientes qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du médicament à l'étude et ne doivent pas allaiter pendant le traitement d'essai et pendant une période d'au moins 5 mois après la dernière administration du ou des médicaments à l'essai.
• Avant l'inscription du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales

Critère d'exclusion:

• Aucun signe de métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse. Les patients avec des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient cliniquement stables (c'est-à-dire sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant l'inscription et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base), et n'ont pas reçu de stéroïdes (pour une dose équivalente totale de plus de 10 mg de prednisone par jour) pendant au moins 7 jours avant l'inscription;
• Traitement préalable avec des modulateurs anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4 ;
• Participation actuelle à toute autre recherche clinique ni traitement avec un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant l'inscription ;
• Antécédents connus ou preuves actuelles d'hépatite B active (par exemple, HBsAg réactif) ou C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH-1/2) ;
• Contre-indications connues pour CT avec contraste IV
• Utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs et/ou de corticostéroïdes systémiques ou toute utilisation au cours des 15 derniers jours précédant l'inscription
• L'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les allergies/réactions de contraste IV est autorisée ;
• La prednisone quotidienne à des doses allant jusqu'à 10 mg ou des doses équivalentes de tout autre corticostéroïde est autorisée, par exemple en tant que thérapie de remplacement
• Aucun antécédent de maladie pulmonaire interstitielle (PI) OU de pneumonite (autre que l'exacerbation de la MPOC) ayant nécessité des stéroïdes oraux ou IV ;
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (c'est-à-dire la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée ;
• Vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant la participation à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, grippe H1N1, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde.
• Syndrome paranéoplasique auto-immun nécessitant un traitement immunosuppresseur ou dédié. Une attention particulière doit être portée afin de détecter tout signe mineur de myasthénie à l'inscription ; les anticorps anti-récepteurs à l'acétylcholine seront systématiquement testés lorsque les symptômes sont évocateurs d'une myasthénie ;
• Antécédents de toute autre tumeur maligne hématologique ou primaire solide, sauf en rémission depuis au moins 5 ans. Un cancer de la prostate pT1-2 score de Gleason < 6, un cancer superficiel de la vessie, un cancer de la peau non mélanomateux ou un carcinome in situ du col de l'utérus est éligible ;
• Antécédents de greffe allogénique de tissu/d'organe solide ;
• Infection active nécessitant un traitement ;
• Toxicité liée à la chirurgie ou à la chimiothérapie (toxicité résolue au grade 1, à l'exception de l'alopécie, de la fatigue, de la neuropathie et du manque d'appétit/nausées);
• Comorbidités sévères qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient entraver la participation à l'étude et/ou l'administration du traitement ;
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai ;