Niwolumab u pacjentów z grasiczakiem typu B3 i rakiem grasicy (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Kryteria przyjęcia:

Nawracający/zaawansowany grasiczak B3 i rak grasicy niepodatny na radykalne leczenie z zamiarem wyleczenia;

Co najmniej jedna poprzednia linia chemioterapii opartej na platynie w zaawansowanej chorobie

• Pacjenci leczeni neoadiuwantową lub adjuwantową chemioterapią opartą na związkach platyny w połączeniu z radykalnym zabiegiem chirurgicznym lub w ramach radykalnej chemioradioterapii kwalifikują się, jeśli chemioterapię zakończono mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem;
• Progresja radiologiczna udokumentowana zgodnie z RECIST 1.1 w trakcie lub po zakończeniu poprzedniej terapii liniowej;
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST 1.1.
• Stan choroby należy udokumentować za pomocą tomografii komputerowej i/lub rezonansu magnetycznego całej klatki piersiowej i górnej części brzucha (w tym nadnerczy) w ciągu 28 dni od włączenia do badania. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy wykonać obrazowanie mózgu
• Co najmniej 18 lat;
• Stan sprawności WHO (PS) 0-2 Uwaga: dla kohorty pacjentów, którzy będą leczeni niwolumabem i ipilimumabem: PS 0-1
• Dostępność tkanki nowotworowej FFPE (blok guza lub 10 niebarwionych szkiełek), zwłaszcza do oceny ekspresji PD-L1 metodą immunohistochemiczną (IHC). Dozwolone są materiały archiwalne. Pacjenci będą kwalifikować się do udziału niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1, jednak tkanka musi zostać uznana za odpowiednią (ocenioną przez lokalnego patologa) do scharakteryzowania stanu PD-L1 zgodnie z instrukcją postępowania;
• Odpowiednia funkcja hematologiczna:
• liczba białych krwinek ≥ 2 × 109/l;
• hemoglobina >9 g/dl;
• liczba płytek krwi >100 × 109/l;
• Odpowiednia czynność wątroby:
• Bilirubina całkowita
• ALAT i/lub AST
• fosfatazy alkalicznej
• Prawidłowa czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min (wg Cockroft-Gault, patrz poniżej);
• CrCl u kobiet = ((140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85)/ 72 x kreatynina w surowicy w mg/dl;
• CrCl mężczyzny = ((140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00)/72 x kreatynina w surowicy w mg/dl;
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiet, u których wystąpiły objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem kobiet, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

• Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni rozrodczy powinni stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń określone przez badacza w okresie leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 5 miesięcy w przypadku kobiet i 7 miesięcy w przypadku mężczyzn po ostatnim leczeniu w ramach badania. Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń jest definiowana jako metoda, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Takie metody obejmują:
• Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań, do implantacji)
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
• Obustronna niedrożność jajowodów
• Partner po wazektomii
• Wstrzemięźliwość seksualna
• Pacjentki karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i nie mogą karmić piersią podczas leczenia próbnego i przez okres co najmniej 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku (leków).
• Przed rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi

Kryteria wyłączenia:

• Brak dowodów na aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny (tj. bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przez co najmniej cztery tygodnie przed włączeniem do badania i objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych) i nie otrzymywali sterydów (w całkowitej równoważnej dawce większej niż 10 mg prednizonu na dobę) przez co najmniej 7 dni przed rejestracją;
• Wcześniejsze leczenie modulatorami anty-PD-1, anty-PD-L1/2, anty-CD137, CTLA-4;
• Bieżący udział we wszelkich innych badaniach klinicznych lub leczeniu badanym środkiem lub używanie eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od rejestracji;
• Znana historia lub obecne dowody na aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV-1/2);
• Znane przeciwwskazania do TK z kontrastem IV
• Przewlekłe stosowanie środków immunosupresyjnych i/lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub jakiekolwiek stosowanie w ciągu ostatnich 15 dni przed włączeniem
• Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów jako premedykacji w przypadku alergii/reakcji na kontrast dożylny;
• Codzienny prednizon w dawkach do 10 mg lub równoważne dawki dowolnego innego kortykosteroidu jest dozwolony na przykład jako terapia zastępcza
• Brak historii śródmiąższowej choroby płuc (ILD) LUB zapalenia płuc (innego niż zaostrzenie POChP), które wymagało doustnych lub dożylnych sterydów;
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (tj. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona;
• Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii i podczas udziału w badaniu. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna, żółta febra, grypa H1N1, wścieklizna, BCG i dur brzuszny.
• Autoimmunologiczny zespół paranowotworowy wymagający leczenia immunosupresyjnego lub dedykowanego. Szczególną uwagę należy zwrócić na wykrycie wszelkich drobnych objawów miastenii podczas rejestracji; przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny będą systematycznie badane, gdy objawy sugerują miastenię;
• Historia jakiegokolwiek innego nowotworu hematologicznego lub pierwotnego guza litego, chyba że remisja trwa co najmniej 5 lat. Rak prostaty pT1-2 w skali Gleasona < 6, powierzchowny rak pęcherza moczowego, nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy kwalifikuje się;
• przebyty allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego;
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia;
• toksyczność związana z zabiegiem chirurgicznym lub chemioterapią (toksyczność ustąpiła do stopnia 1, z wyjątkiem łysienia, zmęczenia, neuropatii i braku apetytu/nudności);
• Ciężkie choroby współistniejące, które w opinii Badacza mogą utrudniać udział w badaniu i/lub prowadzenie leczenia;
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania;