Кадсила у пациентов с метастазами в головной мозг (KIARA)

Критерии включения:

Участники должны соответствовать всем этим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

Общие критерии:

• Пациенты женского пола (≥ 18 лет);
• Гистологически подтвержденный HER2-положительный рак молочной железы (IHC 3+ и/или ISH-положительный);
• Пациенты должны были ранее получать трастузумаб и таксан по отдельности или в комбинации. Пациенты должны либо получать предшествующую терапию по поводу местно-распространенного или метастатического заболевания, либо у них должен развиться рецидив заболевания во время или в течение шести месяцев после завершения адъювантной терапии;
• По крайней мере, один поддающийся измерению метастаз в головной мозг в соответствии с RECIST 1.1 (≥ 10 мм);
• Любой статус гормональных рецепторов;
• Прогнозируемая продолжительность жизни > 3 месяцев;
• Любая предыдущая анти-HER2 терапия разрешена, кроме T-DM1;
• оценка эффективности ECOG 0-2;
• Отсутствие значимого сердечного анамнеза и текущая ФВ ЛЖ ≥ 50%. ФВ ЛЖ следует определить в течение 21 дня до включения в исследование;

• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные результаты. Экзамены сдаются не позднее, чем за 7 дней до зачисления.

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500 клеток/мм3 без поддержки факторами роста (14 дней после последней пег-филграстрима, 7 дней для обычного филграстрима).
  • Количество тромбоцитов > 100 000 клеток/мм3 без переливания за 2 недели до оценки
  • Гемоглобин > 9 г/дл без переливания крови за 2 недели до оценки.
  • Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, если у пациента не подтвержден синдром Жильбера, в этом случае уровень прямого (конъюгированного) билирубина должен быть в пределах нормы.
  • Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке ≤ 2,5 x ВГН. Пациенты с метастазами в кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 x ULN.
  • Креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл или < 177 мкмоль/л.
  • Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время или частичное тромбопластиновое время < 1,5 ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию
• Для женщин детородного возраста будет проведен сывороточный тест на беременность за 7 дней до зачисления (и он должен быть отрицательным) и согласие на использование одной высокоэффективной формы негормональной контрацепции (истинное воздержание, вазэктомия, овариэктомия/гистерэктомия, ВМС) или две эффективные формы негормональной контрацепции (например, презервативы плюс спермицидный агент) при включении в исследование (должно быть введено в действие в течение 2 недель до включения), во время введения T-DM1 и в течение 7 месяцев после последнего введение T-DM1 будет получено
• Подписанное информированное согласие, полученное перед любой процедурой исследования;
• Способен и желает соблюдать протокол; включая готовность предоставить образцы (первичные, если таковые имеются, и кровь) для трансляционных исследований.

Когорта 1 дополнительные специфические критерии:

• Отсутствие кортикостероидов при зачислении
• Малосимптомные или бессимптомные метастазы в головной мозг, не требующие немедленной местной терапии.

Когорта 2 дополнительных специфических критерия:

• Рентгенологически подтвержденное прогрессирование головного мозга после предшествующей местной терапии (нейрохирургия, радиохирургия головного мозга, стереотаксическая лучевая терапия головного мозга или лучевая терапия всего головного мозга) с интервалом не менее 3 месяцев между окончанием местной терапии и прогрессированием головного мозга.
• Снижение дозы кортикостероидов или стабильная доза в течение как минимум одной недели до включения в исследование.

Критерий исключения:

Пациенты, у которых при скрининге обнаруживаются какие-либо из следующих состояний, не будут допущены к участию в исследовании:

Общие критерии:

• Единичные метастазы в головной мозг с указанием на хирургическую резекцию
• Беременные или кормящие женщины
• Документально подтвержденное лептоменингеальное заболевание
• Получение какой-либо исследуемой терапии в течение ≤ 28 дней или 5 периодов полувыведения на момент подписи МКФ, в зависимости от того, что дольше
• Получив гормональную терапию в течение 14 дней после регистрации
• Получив трастузумаб в течение 21 дня после регистрации
• Предварительное включение в исследование, содержащее T-DM1, независимо от того, получал ли пациент T-DM1 или нет.
• Непереносимость в анамнезе (включая инфузионные реакции 3 или 4 степени) или гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам или любому компоненту продукта.
• Текущая периферическая невропатия степени ≥ 3 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) v.4.0.3
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 5 лет, за исключением надлежащим образом пролеченной карциномы in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи, рака матки I стадии или других видов рака с исходом, аналогичным упомянутым выше.
• Текущая нестабильная желудочковая аритмия, требующая лечения.
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) в анамнезе (классы II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]).
• История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата.
• Текущая одышка в покое из-за осложнений распространенного злокачественного новообразования или в настоящее время требуется постоянная оксигенотерапия.
• Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание, отличное от рака (например, клинически значимое заболевание легких, гипертония или метаболическое заболевание)
• Сопутствующие, серьезные, неконтролируемые инфекции или текущая известная инфекция ВИЧ, активный гепатит B и/или гепатит C.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время курса лечения.
• Известные противопоказания для прохождения МРТ или КТ, в том числе для введения контрастных веществ,

Когорта 1: дополнительные специфические критерии:

• Предыдущая нейрохирургия или лучевая терапия (радиохирургия, стереотаксическая лучевая терапия, лучевая терапия всего мозга) на головной мозг Когорта 2: нет дополнительных специфических критериев