Kadcyla nei pazienti con metastasi cerebrali (KIARA)

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti questi criteri per essere ammessi allo studio:

Criteri generali:

• Pazienti di sesso femminile (≥ 18 anni);
• Pazienti con carcinoma mammario HER2-positivi confermati istologicamente (IHC 3+ e/o ISH positivi);
• I pazienti devono aver ricevuto in precedenza trastuzumab e un taxano, separatamente o in combinazione. I pazienti devono aver ricevuto una precedente terapia per malattia localmente avanzata o metastatica o aver sviluppato una recidiva della malattia durante o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante;
• Almeno una metastasi cerebrale misurabile come definita da RECIST 1.1 (≥ 10 mm);
• Qualsiasi stato del recettore ormonale;
• Aspettativa di vita prevista > 3 mesi;
• Sono consentite tutte le precedenti terapie anti-HER2, diverse da T-DM1;
• Punteggio delle prestazioni ECOG 0-2;
• Nessuna storia cardiaca significativa e LVEF attuale ≥ 50%. La LVEF deve essere determinata entro 21 giorni prima dell'arruolamento;

• Adeguata funzionalità degli organi, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio. Gli esami devono essere svolti al massimo 7 giorni prima dell'immatricolazione.

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500 cellule/mm3 senza supporto del fattore di crescita (14 giorni dopo l'ultimo peg-filgrastrim, 7 giorni per il normale filgrastrim).
  • Conta piastrinica > 100.000 cellule/mm3 senza trasfusione 2 settimane prima della valutazione
  • Emoglobina > 9 g/dL senza trasfusione 2 settimane prima della valutazione.
  • Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi < 2,5 x limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert, nel qual caso il livello di bilirubina diretta (coniugata) deve rientrare nei limiti normali.
  • Fosfatasi alcalina sierica ≤ 2,5 x ULN. Pazienti con metastasi ossee: fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN.
  • Creatinina sierica < 2,0 mg/dL o < 177 μmol/L.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata o tempo di tromboplastina parziale < 1,5 ULN a meno che il paziente non riceva terapia anticoagulante
• Per le donne in età fertile verrà eseguito un test di gravidanza su siero fino a 7 giorni prima dell'arruolamento (e deve essere negativo) e un accordo per utilizzare una forma altamente efficace di contraccezione non ormonale (vera astinenza, vasectomia, ooforectomia/isterectomia, IUD) o due forme efficaci di contraccezione non ormonale (ad es. preservativi più agente spermicida) all'ingresso nello studio (da mettere in atto entro 2 settimane prima dell'arruolamento), durante la somministrazione di T-DM1 e per 7 mesi dopo l'ultimo sarà ottenuta la somministrazione di T-DM1
• Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio;
• In grado e disposto a rispettare il protocollo; inclusa la disponibilità a fornire campioni (primari se disponibili e sangue) per la ricerca traslazionale.

Criteri specifici aggiuntivi della coorte 1:

• Nessun corticosteroide all'arruolamento
• Metastasi cerebrali oligosintomatiche o asintomatiche che non richiedono terapia locale immediata.

Criteri specifici aggiuntivi della coorte 2:

• Progressione cerebrale confermata radiologicamente dopo una precedente terapia locale (neurochirurgia, radiochirurgia al cervello, radioterapia stereotassica al cervello o radioterapia dell'intero cervello) con almeno 3 mesi tra la fine della terapia locale e la progressione cerebrale.
• Dose di corticosteroidi decrescente o dose stabile per almeno una settimana prima dell'arruolamento

Criteri di esclusione:

I pazienti che presentano una delle seguenti condizioni allo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio:

Criteri generali:

• Singola metastasi cerebrale con indicazione di resezione chirurgica
• Donne incinte o che allattano
• Malattia leptomeningea documentata
• Aver ricevuto qualsiasi terapia sperimentale entro ≤ 28 giorni o 5 emivite alla firma dell'ICF, a seconda di quale sia il più lungo
• Aver ricevuto terapia ormonale entro 14 giorni dall'arruolamento
• Aver ricevuto trastuzumab entro 21 giorni dall'arruolamento
• Precedente arruolamento in uno studio contenente T-DM1, indipendentemente dal fatto che il paziente abbia ricevuto o meno T-DM1
• Anamnesi di intolleranza (inclusa reazione all'infusione di grado 3 o 4) o ipersensibilità al trastuzumab o alle proteine ​​murine o a qualsiasi componente del prodotto.
• Neuropatia periferica in atto di grado ≥ 3 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v.4.0.3 del National Cancer Institute
• - Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice opportunamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma uterino in stadio I o altri tumori con esito simile a quelli sopra menzionati.
• Aritmia ventricolare instabile in atto che richiede trattamento.
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (classi II-IV della New York Heart Association [NYHA]).
• - Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
• Attuale dispnea a riposo dovuta a complicanze di malignità avanzata o che attualmente richiede ossigenoterapia continua.
• Malattia sistemica grave e non controllata in atto diversa dal cancro (ad es. malattia polmonare, ipertensione o metabolica clinicamente significativa)
• Infezioni concomitanti, gravi, non controllate o infezione nota in corso da HIV, epatite B attiva e/o epatite C.
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
• Controindicazioni note per sottoporsi a risonanza magnetica o TC, inclusa la somministrazione di mezzi di contrasto,

Coorte 1: ulteriori criteri specifici:

• Precedente neurochirurgia o radioterapia (radiochirurgia, radioterapia stereotassica, radioterapia dell'intero cervello) al cervello Coorte 2: nessun criterio specifico aggiuntivo