Исследование Ph II пембролизумаба и эрибулина у пациентов с HR+/HER2- MBC, ранее получавших антрациклины и таксаны (KELLY)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие до начала определенных протокольных процедур.
2. Пациенты женского пола в возрасте ≥18 лет.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен быть 0 или 1, который, по мнению исследователя, является стабильным на момент скрининга.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
5. Пациенты имеют гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз рака молочной железы.
6. У пациентов имеются рентгенологические признаки неоперабельного локального рецидива или МРМЖ.
7. Пациенты имеют HER2-отрицательный рак молочной железы (на основании последней проанализированной биопсии), определяемый как отрицательный тест гибридизации in situ (ISH) или статус иммуногистохимии (IHC) 0, 1+ или 2+ (если IHC 2+, отрицательный Требуется тест ISH) в местной лаборатории.
8. Пациенты имеют HR-положительный рак молочной железы, определяемый как рецептор эстрогена (ER) и/или рецептор прогестерона (PR), с >1% опухолевых клеток, положительных на ER и/или PR с помощью ИГХ, независимо от интенсивности окрашивания.

9. Доступная опухолевая ткань для анализа биомаркера PD-L1 из недавно полученной основной или эксцизионной биопсии с момента последнего прогрессирования метастатического опухолевого поражения, ранее не облученного.

   Примечание. Субъекты, у которых невозможно получить биопсию опухоли (например, недоступная опухоль или проблемы с безопасностью субъекта), могут представить архивный образец метастатической опухоли только с согласия Спонсора.

10. Пациенты имеют поддающееся измерению заболевание на основании Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, по оценке исследователя учреждения и местного радиологического обзора.
11. Пациенты получали по крайней мере одну, но не более двух предшествующих химиотерапевтических схем по поводу местно-рецидивного и/или метастатического заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклин и таксан в любой комбинации или порядке и либо на ранней стадии, либо при наличии метастатического заболевания, если это не противопоказано данному пациенту. Предварительная антигормональная терапия обязательна.

12. Пациенты имеют адекватную функцию костного мозга и органов, что определяется следующими лабораторными показателями:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л.
    • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л.
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
    • Калий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний в пределах нормы для учреждения.
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН).
    • Аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН (или ≤ 5,0 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени).
    • Общий билирубин сыворотки в пределах нормы (или ≤ 1,5 x ULN при наличии метастазов в печень). В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.
13. Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

1. Пациенты ранее получали лечение эрибулином и/или анти-PD1 или анти-PD-L1 агентами.
2. Пациенты имеют известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ MK3475 (пембролизумаб) или эрибулину.
3. Пациенты, получившие химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение двух недель после первой дозы исследуемого препарата.
4. Пациенты, получившие моноклональные антитела для прямого противоопухолевого лечения или исследуемого агента/устройства в течение четырех недель после первой дозы исследуемого препарата.

5. У пациентов известны активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

   Примечание. Известные метастазы в головной мозг считаются активными, если применим любой из следующих критериев:

   1. Визуализация головного мозга во время скрининга демонстрирует прогрессирование существующих метастазов и/или появление новых поражений по сравнению с визуализацией головного мозга, выполненной по крайней мере четырьмя неделями ранее.
   2. Неврологические симптомы, связанные с метастазами в головной мозг, не вернулись к исходному уровню.
   3. Стероиды применяли при метастазах в головной мозг в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
6. Пациенты имеют периферическую невропатию 2 степени или выше.
7. Пациенты имеют сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение пяти лет после включения в исследование (за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или радикально резецированного рака шейки матки).
8. Пациенты не восстановились до степени 1 или выше (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов какой-либо предшествующей противоопухолевой терапии.
9. Пациенты перенесли серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.

10. Пациенты имеют активное сердечное заболевание или историю сердечной дисфункции, включая любое из следующего:

    • Нестабильная стенокардия или подтвержденный инфаркт миокарда в течение шести месяцев до включения в исследование.
    • Симптоматический перикардит.
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
    • У пациентов фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, что определяется с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

11. Пациенты имеют любую из следующих аномалий сердечной проводимости:

    • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
    • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
    • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора.
    • Другая сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами.
12. Неконтролируемый гипер/гипотиреоз или сахарный диабет 1 типа (СД1). Пациенты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии не будут исключены из исследования. Пациенты с контролируемым СД1, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие в этом исследовании.

13. Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, или синдром, требующий системного лечения (стероиды или иммунодепрессанты) в течение последних двух лет.

    Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия стероидами (≤ 10 мг преднизолона в день) при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

14. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
15. Активный/в анамнезе пневмонит, требующий лечения стероидами, или активный/в анамнезе интерстициальное заболевание легких.
16. Активная неконтролируемая инфекция на момент скрининга
17. Активный туберкулез.
18. Текущая известная инфекция ВИЧ.
19. Активный гепатит B (HBV) [пациенты с отрицательным результатом теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и положительный тест на антитела к HBsAg (анти-HBsAg) при скрининге имеют право] или гепатит C (HCV) [пациенты с положительным результатом теста на антитела к гепатиту C (анти-HCV) подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК вируса гепатита С].
20. Пациенты имеют любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании.
21. Лечение системными стероидами (разрешены стандартная премедикация при химиотерапевтических/контрастных реакциях, ингаляционные стероиды и местное применение) или другим иммунодепрессантом в течение семи дней до начала исследуемого лечения.
22. Получил живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
23. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, не допускаются к участию в этом исследовании, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема и в течение 120 дней после прекращения приема исследуемых препаратов.