Ph-II-Studie zu Pembrolizumab und Eribulin bei Patienten mit HR+/HER2- MBC, die zuvor mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt wurden (KELLY)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
2. Weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) muss 0 oder 1 sein, was nach Ansicht des Prüfarztes zum Zeitpunkt des Screenings stabil ist.
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
5. Patientinnen haben eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose von Brustkrebs.
6. Die Patienten haben radiologische Hinweise auf inoperables lokal rezidivierendes oder MBC.
7. Patientinnen haben HER2-negativen Brustkrebs (basierend auf der zuletzt analysierten Biopsie), definiert als negativer In-situ-Hybridisierungstest (ISH) oder einen immunhistochemischen (IHC) Status von 0, 1+ oder 2+ (bei IHC 2+ negativ ISH-Test ist erforderlich) durch lokale Labortests.
8. Patientinnen haben HR-positiven Brustkrebs, definiert als Östrogenrezeptor (ER) und/oder Progesteronrezeptor (PR), mit > 1 % der Tumorzellen, die laut IHC unabhängig von der Färbungsintensität positiv für ER und/oder PR sind.

9. Verfügbares Tumorgewebe für die PD-L1-Biomarkeranalyse aus einer neu gewonnenen Stanz- oder Exzisionsbiopsie seit der letzten Progression einer metastasierten Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde.

   Hinweis: Probanden, für die keine Tumorbiopsien erhalten werden können (z. B. unzugänglicher Tumor oder Sicherheitsbedenken des Probanden), dürfen eine archivierte metastatische Tumorprobe nur nach Zustimmung des Sponsors einreichen.

10. Die Patienten haben eine messbare Erkrankung basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien Version 1.1, wie vom Prüfarzt am Standort und einer lokalen radiologischen Überprüfung beurteilt.
11. Die Patienten haben mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige chemotherapeutische Behandlungen für lokal rezidivierende und/oder metastasierende Erkrankungen erhalten. Die vorherige Therapie muss ein Anthracyclin und ein Taxan in beliebiger Kombination oder Reihenfolge und entweder im frühen oder metastasierten Krankheitsstadium enthalten haben, es sei denn, dies ist für einen bestimmten Patienten kontraindiziert. Eine vorherige antihormonelle Therapie ist zwingend erforderlich.

12. Die Patienten haben eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
    • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L.
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
    • Kalium, Calcium (korrigiert für Serumalbumin) und Magnesium innerhalb der normalen Grenzen für die Institution.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • Alanin-Aminotransferase (AST) und Aspartat-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
    • Gesamtserumbilirubin im normalen Bereich (oder ≤ 1,5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind). Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die ein Serumbilirubin von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
13. Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten wurden zuvor mit Eribulin und einem/oder Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Mitteln behandelt.
2. Die Patienten haben eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von MK3475 (Pembrolizumab) oder Eribulin.
3. Patienten, die innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
4. Patienten, die innerhalb von vier Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung monoklonale Antikörper für eine direkte antineoplastische Behandlung oder ein Prüfpräparat/Gerät erhalten haben.

5. Die Patienten haben bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis.

   Hinweis: Bekannte Hirnmetastasen gelten als aktiv, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

   1. Die Bildgebung des Gehirns während des Screenings zeigt das Fortschreiten bestehender Metastasen und/oder das Auftreten neuer Läsionen im Vergleich zu einer mindestens vier Wochen zuvor durchgeführten Bildgebung des Gehirns.
   2. Neurologische Symptome, die Hirnmetastasen zugeschrieben werden, sind nicht zum Ausgangswert zurückgekehrt.
   3. Steroide wurden bei Hirnmetastasen innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eingesetzt.
6. Die Patienten haben eine periphere Neuropathie Grad 2 oder höher.
7. Die Patienten haben eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von fünf Jahren nach Studieneinschluss (mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines kurativ resezierten Gebärmutterhalskrebses).
8. Die Patienten haben sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser (außer Alopezie) erholt.
9. Die Patienten hatten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen größeren chirurgischen Eingriff.

10. Patienten haben eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Instabile Angina pectoris oder dokumentierter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor Studieneintritt.
    • Symptomatische Perikarditis.
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    • Die Patienten haben eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.

11. Die Patienten haben eine der folgenden Herzleitungsstörungen:

    • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen.
    • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden.
    • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert.
    • Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind.
12. Unkontrollierte Hyper-/Hypothyreose oder Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM). Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit kontrolliertem T1DM unter stabiler Insulinbehandlung können für diese Studie in Frage kommen.

13. Aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das in den letzten zwei Jahren eine systemische Behandlung (Steroide oder Immunsuppressiva) erforderte.

    Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine Ersatztherapie mit physiologischen Steroiden (≤ 10 mg Prednison täglich) bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.

14. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
15. Aktive/Vorgeschichte einer Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert, oder aktive/Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
16. Aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt des Screenings
17. Aktive Tuberkulose.
18. Aktuell bekannte Infektion mit HIV.
19. Aktive Hepatitis B (HBV) [Patienten mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test und positivem Antikörpertest gegen HBsAg (Anti-HBsAg) beim Screening sind geeignet] oder Hepatitis C (HCV) [Patienten mit positivem Antikörper gegen Hepatitis C (Anti-HCV) sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ für Virus-Hepatitis-C-RNA ist].
20. Die Patienten haben andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würden.
21. Behandlung mit systemischen Steroiden (Standard-Prämedikation für Chemotherapie/Kontrastreaktionen, inhalative Steroide und lokale Anwendungen sind erlaubt) oder einem anderen immunsuppressiven Mittel innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
22. Hat Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten.
23. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und bis zu 120 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an.