Étude de Ph II sur le pembrolizumab et l'éribuline chez des patients atteints de MBC HR+/HER2- précédemment traités avec des anthracyclines et des taxanes (KELLY)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit avant de commencer des procédures de protocole spécifiques.
2. Patientes de sexe féminin ≥ 18 ans.
3. L'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) doit être de 0 ou 1, ce que l'investigateur estime être stable au moment du dépistage.
4. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
5. Les patientes ont un diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cancer du sein.
6. Les patients présentent des signes radiologiques de récidive localement inopérable ou MBC.
7. Les patientes ont un cancer du sein HER2 négatif (sur la base de la biopsie la plus récemment analysée) défini comme un test d'hybridation in situ (ISH) négatif ou un statut immunohistochimique (IHC) de 0, 1+ ou 2+ (si IHC 2+, un résultat négatif Le test ISH est requis) par des tests de laboratoire locaux.
8. Les patientes ont un cancer du sein HR-positif défini comme récepteur des œstrogènes (ER) et/ou récepteur de la progestérone (PR) avec > 1 % de cellules tumorales positives pour ER et/ou PR par IHC, quelle que soit l'intensité de la coloration.

9. Tissu tumoral disponible pour l'analyse des biomarqueurs PD-L1 à partir d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue depuis la dernière progression d'une lésion tumorale métastatique non irradiée auparavant.

   Remarque : Les sujets pour lesquels des biopsies tumorales ne peuvent pas être obtenues (par exemple, tumeur inaccessible ou problème de sécurité du sujet) peuvent soumettre un échantillon de tumeur métastatique archivé uniquement avec l'accord du commanditaire.

10. Les patients ont une maladie mesurable sur la base des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1, tels qu'évalués par l'investigateur du site et l'examen radiologique local.
11. Les patients ont reçu au moins un, mais pas plus de deux, schémas chimiothérapeutiques antérieurs pour une maladie localement récurrente et/ou métastatique. Le traitement antérieur doit avoir inclus une anthracycline et un taxane dans n'importe quelle combinaison ou ordre et dans le cadre de la maladie précoce ou métastatique, sauf contre-indication pour un patient donné. Un traitement anti-hormonal préalable est obligatoire.

12. Les patients ont une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
    • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL.
    • Potassium, calcium (corrigé de l'albumine sérique) et magnésium dans les limites normales de l'établissement.
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
    • Alanine aminotransférase (AST) et aspartate aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes).
    • Bilirubine sérique totale dans la plage normale (ou ≤ 1,5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes). Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont une bilirubine sérique ≤ 3 x LSN peuvent être inscrits.
13. Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Les patients ont reçu un traitement antérieur par l'éribuline et/ou des agents anti-PD1 ou anti-PD-L1.
2. Les patients ont une hypersensibilité connue à l'un des excipients du MK3475 (pembrolizumab) ou de l'éribuline.
3. Patients ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les deux semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
4. Patients ayant reçu des anticorps monoclonaux pour un traitement antinéoplasique direct ou un agent/dispositif expérimental dans les quatre semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.

5. Les patients ont des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.

   Remarque : Les métastases cérébrales connues sont considérées comme actives si l'un des critères suivants s'applique :

   1. L'imagerie cérébrale lors du dépistage démontre la progression des métastases existantes et/ou l'apparition de nouvelles lésions par rapport à l'imagerie cérébrale réalisée au moins quatre semaines plus tôt.
   2. Les symptômes neurologiques attribués aux métastases cérébrales ne sont pas revenus à la ligne de base.
   3. Des stéroïdes ont été utilisés pour les métastases cérébrales dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
6. Les patients ont une neuropathie périphérique de grade 2 ou plus.
7. Les patients ont une malignité ou une malignité concomitante dans les cinq ans suivant l'inscription à l'étude (à l'exception d'un carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde correctement traité ou d'un cancer du col de l'utérus ayant subi une résection curative).
8. Les patients n'ont pas récupéré au grade 1 ou mieux (à l'exception de l'alopécie) des effets secondaires liés à un traitement antinéoplasique antérieur.
9. Les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude.

10. Les patients ont une maladie cardiaque active ou des antécédents de dysfonctionnement cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde documenté dans les six mois précédant l'entrée à l'étude.
    • Péricardite symptomatique.
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
    • Les patients ont une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par un balayage à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).

11. Les patients présentent l'une des anomalies de conduction cardiaque suivantes :

    • Arythmies ventriculaires à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes.
    • Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments.
    • Anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque.
    • Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments.
12. Hyper/hypothyroïdie non contrôlée ou diabète sucré de type 1 (DT1). Les patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ne seront pas exclus de l'essai. Les patients atteints de DT1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles pour cette étude.

13. Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune, ou syndrome ayant nécessité un traitement systémique (stéroïdes ou agents immunosuppresseurs) au cours des deux dernières années.

    Remarque : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou une thérapie de remplacement des stéroïdes physiologiques (≤ 10 mg de prednisone par jour) pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

14. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
15. Actif/antécédent de pneumonite nécessitant un traitement aux stéroïdes ou actif/antécédent de maladie pulmonaire interstitielle.
16. Infection active non contrôlée au moment du dépistage
17. Tuberculose active.
18. Infection actuelle connue par le VIH.
19. Hépatite B (VHB) active [les patients avec un test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif et un test d'anticorps anti-HBsAg (anti-HBsAg) positif lors du dépistage sont éligibles] ou hépatite C (VHC) [patients avec un anticorps anti-hépatite C positif (anti-VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du virus de l'hépatite C].
20. Les patients ont toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique.
21. Traitement avec des stéroïdes systémiques (la prémédication standard pour les réactions de chimiothérapie/contraste, les stéroïdes inhalés et les applications locales sont autorisées) ou un autre agent immunosuppresseur dans les sept jours précédant le début du traitement de l'étude.
22. A reçu des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
23. Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, ne sont pas autorisées à participer à cette étude à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et jusqu'à 120 jours après l'arrêt des médicaments à l'étude.