Ph II-onderzoek naar pembrolizumab en eribulin bij patiënten met HR+/HER2-MBC die eerder werden behandeld met antracyclines en taxanen (KELLY)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures.
2. Vrouwelijke patiënten ≥18 jaar.
3. De prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) moet 0 of 1 zijn, wat volgens de onderzoeker stabiel is op het moment van screening.
4. Levensverwachting ≥ 12 weken.
5. Patiënten hebben een histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van borstkanker.
6. Patiënten hebben radiologisch bewijs van inoperabele lokaal recidiverende of MBC.
7. Patiënten hebben HER2-negatieve borstkanker (gebaseerd op de meest recent geanalyseerde biopsie) gedefinieerd als een negatieve in situ hybridisatie (ISH) test of een immunohistochemie (IHC) status van 0, 1+ of 2+ (als IHC 2+, een negatieve ISH-test is vereist) door lokale laboratoriumtests.
8. Patiënten hebben HR-positieve borstkanker gedefinieerd als oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteronreceptor (PR) met >1% van de tumorcellen positief voor ER en/of PR door IHC ongeacht de kleuringsintensiteit.

9. Beschikbaar tumorweefsel voor PD-L1-biomarkeranalyse van een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie sinds de laatste progressie van een niet eerder bestraalde gemetastaseerde tumorlaesie.

   Opmerking: Proefpersonen van wie geen tumorbiopten kunnen worden verkregen (bijv. ontoegankelijke tumor of bezorgdheid over de veiligheid van de proefpersoon) mogen alleen een gearchiveerd gemetastaseerd tumorspecimen indienen na toestemming van de sponsor.

10. Patiënten hebben een meetbare ziekte op basis van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-criteria versie 1.1 zoals beoordeeld door de site Investigator en lokale radiologische beoordeling.
11. Patiënten hebben ten minste één, maar niet meer dan twee, eerdere chemotherapeutische regimes gekregen voor lokaal recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte. Voorafgaande therapie moet een anthracycline en een taxaan hebben omvat in elke combinatie of volgorde en ofwel in de vroege of gemetastaseerde ziektesetting, tenzij gecontra-indiceerd voor een bepaalde patiënt. Voorafgaande anti-hormonale therapie is verplicht.

12. Patiënten hebben een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
    • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L.
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl.
    • Kalium, calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en magnesium binnen normale grenzen voor de instelling.
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).
    • Alanineaminotransferase (AST) en aspartaataminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (of ≤ 5,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn).
    • Totaal serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn). Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die serumbilirubine ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
13. Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten zijn eerder behandeld met eribuline en/of anti-PD1- of anti-PD-L1-middelen.
2. Patiënten hebben een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van MK3475 (pembrolizumab) of eribuline.
3. Patiënten die binnen twee weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of radiotherapie hebben gekregen.
4. Patiënten die binnen vier weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling monoklonale antilichamen hebben gekregen voor directe antineoplastische behandeling of een onderzoeksmiddel/apparaat.

5. Patiënten hebben bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

   Opmerking: Bekende hersenmetastasen worden als actief beschouwd als een van de volgende criteria van toepassing is:

   1. Beeldvorming van de hersenen tijdens screening toont progressie van bestaande metastasen en/of het verschijnen van nieuwe laesies aan in vergelijking met beeldvorming van de hersenen die ten minste vier weken eerder is uitgevoerd.
   2. Neurologische symptomen toegeschreven aan hersenmetastasen zijn niet teruggekeerd naar de basislijn.
   3. Steroïden werden gebruikt voor hersenmetastasen binnen 28 dagen na de eerste dosis van de studiebehandeling.
6. Patiënten hebben perifere neuropathie graad 2 of hoger.
7. Patiënten hebben een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen vijf jaar na deelname aan het onderzoek (met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker).
8. Patiënten zijn niet hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie.
9. Patiënten hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote chirurgische ingreep ondergaan.

10. Patiënten hebben een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Instabiele angina pectoris of gedocumenteerd myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
    • Symptomatische pericarditis.
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
    • Patiënten hebben een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO).

11. Patiënten hebben een van de volgende cardiale geleidingsafwijkingen:

    • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties.
    • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie.
    • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is.
    • Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie.
12. Ongecontroleerde hyper-/hypothyreoïdie of diabetes mellitus type 1 (T1DM). Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging zullen niet worden uitgesloten van de studie. Patiënten met gecontroleerde T1DM op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen voor deze studie.

13. Actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig was (steroïden of immunosuppressiva).

    Opmerking: Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische steroïde vervangende therapie (≤ 10 mg prednison per dag) voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

14. Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
15. Actieve/voorgeschiedenis van pneumonitis die behandeling met steroïden vereist of actieve/voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
16. Actieve ongecontroleerde infectie op het moment van screening
17. Actieve tuberculose.
18. Huidige bekende infectie met HIV.
19. Actieve hepatitis B (HBV) [patiënten met een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test en een positieve antistof tegen HBsAg (anti-HBsAg)-test bij screening komen in aanmerking] of hepatitis C (HCV) [patiënten met een positieve antistof tegen hepatitis C (anti-HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor virushepatitis C-RNA].
20. Patiënten hebben een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van patiënten aan de klinische studie.
21. Behandeling met systemische steroïden (standaard premedicatie voor chemotherapie/contrastreacties, geïnhaleerde steroïden en lokale toepassingen zijn toegestaan) of een ander immunosuppressivum binnen zeven dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
22. Levende vaccins heeft gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
23. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, mogen niet deelnemen aan deze studie, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en tot 120 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.