Estudio Ph II de pembrolizumab y eribulina en pacientes con CMM HR+/HER2- tratados previamente con antraciclinas y taxanos (KELLY)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes mujeres ≥18 años de edad.
3. El estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) debe ser 0 o 1, lo que el investigador cree que es estable en el momento de la selección.
4. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
5. Los pacientes tienen un diagnóstico histológico y/o citológico confirmado de cáncer de mama.
6. Los pacientes tienen evidencia radiológica de MBC o localmente recurrente inoperable.
7. Los pacientes tienen cáncer de mama HER2 negativo (basado en la biopsia analizada más recientemente) definido como una prueba de hibridación in situ (ISH) negativa o un estado de inmunohistoquímica (IHC) de 0, 1+ o 2+ (si IHC 2+, un estado negativo se requiere la prueba ISH) mediante pruebas de laboratorio locales.
8. Los pacientes tienen cáncer de mama positivo para HR definido como receptor de estrógeno (ER) y/o receptor de progesterona (PR) con >1 % de células tumorales positivas para ER y/o PR por IHC, independientemente de la intensidad de la tinción.

9. Tejido tumoral disponible para el análisis de biomarcadores PD-L1 a partir de una biopsia central o por escisión recién obtenida desde la última progresión de una lesión tumoral metastásica no irradiada previamente.

   Nota: Los sujetos para quienes no se pueden obtener biopsias de tumores (p. ej., tumor inaccesible o problema de seguridad del sujeto) pueden enviar una muestra de tumor metastásico archivada solo con el acuerdo del Patrocinador.

10. Los pacientes tienen una enfermedad medible basada en los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 según lo evaluado por el investigador del sitio y la revisión de radiología local.
11. Los pacientes han recibido al menos uno, pero no más de dos, regímenes quimioterapéuticos previos para la enfermedad localmente recurrente y/o metastásica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina y un taxano en cualquier combinación u orden y en el entorno de enfermedad temprana o metastásica a menos que esté contraindicado para un paciente determinado. La terapia antihormonal previa es obligatoria.

12. Los pacientes tienen una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L.
    • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
    • Potasio, calcio (corregido por albúmina sérica) y magnesio dentro de los límites normales para la institución.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN).
    • Alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas).
    • Bilirrubina sérica total dentro del rango normal (o ≤ 1,5 x ULN si hay metástasis hepáticas). Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.
13. Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes han recibido tratamiento previo con eribulina y/o agentes anti-PD1 o anti-PD-L1.
2. Los pacientes tienen una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de MK3475 (pembrolizumab) o eribulina.
3. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las dos semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Pacientes que hayan recibido anticuerpos monoclonales para el tratamiento antineoplásico directo o un agente/dispositivo en investigación dentro de las cuatro semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Los pacientes tienen metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

   Nota: Las metástasis cerebrales conocidas se consideran activas, si se aplica alguno de los siguientes criterios:

   1. Las imágenes cerebrales durante el cribado demuestran la progresión de las metástasis existentes y/o la aparición de nuevas lesiones en comparación con las imágenes cerebrales realizadas al menos cuatro semanas antes.
   2. Los síntomas neurológicos atribuidos a metástasis cerebrales no han vuelto a la línea de base.
   3. Se usaron esteroides para las metástasis cerebrales dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Los pacientes tienen neuropatía periférica grado 2 o más.
7. Los pacientes tienen una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los cinco años posteriores a la inscripción en el estudio (con la excepción de carcinoma de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa).
8. Los pacientes no se han recuperado al grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica anterior.
9. Los pacientes se han sometido a un procedimiento quirúrgico mayor en los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

10. Los pacientes tienen una enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

    • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio documentado dentro de los seis meses anteriores al ingreso al estudio.
    • Pericarditis sintomática.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
    • Los pacientes tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

11. Los pacientes tienen cualquiera de las siguientes anomalías de la conducción cardíaca:

    • Arritmias ventriculares excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas.
    • Arritmias supraventriculares y nodales que requieran marcapasos o no se controlen con medicación.
    • Alteración de la conducción que requiere un marcapasos.
    • Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación.
12. Hiper/hipotiroidismo no controlado o diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no serán excluidos del ensayo. Los pacientes con DM1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles para este estudio.

13. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o un síndrome que haya requerido tratamiento sistémico (esteroides o agentes inmunosupresores) en los últimos dos años.

    Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con esteroides fisiológicos (≤ 10 mg de prednisona al día) para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

14. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
15. Activo/antecedentes de neumonitis que requiere tratamiento con esteroides o activo/antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
16. Infección activa no controlada en el momento del cribado
17. Tuberculosis activa.
18. Infección actual conocida por el VIH.
19. Hepatitis B activa (VHB) [los pacientes con prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa y una prueba de anticuerpos contra HBsAg (anti-HBsAg) positiva en la prueba de selección son elegibles] o hepatitis C (VHC) [pacientes con un anticuerpo positivo contra hepatitis C (anti-HCV) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del virus de la hepatitis C].
20. Los pacientes tienen cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico.
21. Tratamiento con esteroides sistémicos (se permite la premedicación estándar para quimioterapia/reacciones de contraste, esteroides inhalados y aplicaciones locales) u otro agente inmunosupresor dentro de los siete días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
22. Ha recibido vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
23. Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, no pueden participar en este estudio a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y hasta 120 días después de la interrupción de los medicamentos del estudio.