Studio di Ph II su pembrolizumab ed eribulina in pazienti con MBC HR+/HER2-precedentemente trattati con antracicline e taxani (KELLY)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto prima di iniziare specifiche procedure di protocollo.
2. Pazienti di sesso femminile di età ≥18 anni.
3. Lo stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere 0 o 1 che lo sperimentatore ritiene stabile al momento dello screening.
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
5. I pazienti hanno una diagnosi confermata istologicamente e/o citologicamente di cancro al seno.
6. I pazienti hanno evidenza radiologica di recidiva locale inoperabile o MBC.
7. I pazienti hanno un carcinoma mammario HER2-negativo (basato sulla biopsia analizzata più di recente) definito come un test di ibridazione in situ (ISH) negativo o uno stato immunoistochimico (IHC) di 0, 1+ o 2+ (se IHC 2+, un risultato negativo è richiesto il test ISH) mediante test di laboratorio locali.
8. I pazienti hanno carcinoma mammario HR-positivo definito come recettore degli estrogeni (ER) e/o recettore del progesterone (PR) con >1% di cellule tumorali positive per ER e/o PR mediante IHC indipendentemente dall'intensità della colorazione.

9. Tessuto tumorale disponibile per l'analisi del biomarcatore PD-L1 da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale dall'ultima progressione di una lesione tumorale metastatica non precedentemente irradiata.

   Nota: i soggetti per i quali non è possibile ottenere biopsie tumorali (ad es. tumore inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del soggetto) possono inviare un campione di tumore metastatico archiviato solo previo consenso dello Sponsor.

10. I pazienti hanno una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 come valutato dallo sperimentatore del sito e dalla revisione della radiologia locale.
11. I pazienti hanno ricevuto almeno uno, ma non più di due, precedenti regimi chemioterapici per malattia localmente ricorrente e/o metastatica. La terapia precedente deve aver incluso un'antraciclina e un taxano in qualsiasi combinazione o ordine e nel contesto della malattia precoce o metastatica a meno che non sia controindicato per un dato paziente. È obbligatoria una precedente terapia anti-ormonale.

12. I pazienti hanno un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L.
    • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L.
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL.
    • Potassio, calcio (corretto per l'albumina sierica) e magnesio entro i limiti normali per l'istituzione.
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
    • Alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche).
    • Bilirubina sierica totale entro il range normale (o ≤ 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche). Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.
13. I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti hanno ricevuto un precedente trattamento con eribulina e/o agenti anti-PD1 o anti-PD-L1.
2. I pazienti hanno una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di MK3475 (pembrolizumab) o eribulina.
3. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro due settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
4. Pazienti che hanno ricevuto anticorpi monoclonali per il trattamento antineoplastico diretto o un agente/dispositivo sperimentale entro quattro settimane dalla prima dose del trattamento in studio.

5. I pazienti presentano metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

   Nota: le metastasi cerebrali note sono considerate attive se è applicabile uno dei seguenti criteri:

   1. L'imaging cerebrale durante lo screening dimostra la progressione delle metastasi esistenti e/o la comparsa di nuove lesioni rispetto all'imaging cerebrale eseguito almeno quattro settimane prima.
   2. I sintomi neurologici attribuiti alle metastasi cerebrali non sono tornati al basale.
   3. Gli steroidi sono stati utilizzati per le metastasi cerebrali entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
6. I pazienti hanno neuropatia periferica di grado 2 o superiore.
7. - Pazienti che presentano un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro cinque anni dall'arruolamento nello studio (ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma cervicale resecato in modo curativo).
8. I pazienti non sono guariti al grado 1 o superiore (tranne l'alopecia) dagli effetti collaterali correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica.
9. I pazienti sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

10. I pazienti hanno una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • Angina pectoris instabile o infarto del miocardio documentato entro sei mesi prima dell'ingresso nello studio.
    • Pericardite sintomatica.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
    • I pazienti hanno una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).

11. I pazienti presentano una delle seguenti anomalie della conduzione cardiaca:

    • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne.
    • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci.
    • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker.
    • Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci.
12. Iper/ipotiroidismo non controllato o diabete mellito di tipo 1 (T1DM). I pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale non saranno esclusi dallo studio. I pazienti con T1DM controllato con un regime insulinico stabile possono essere eleggibili per questo studio.

13. Malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia autoimmune, o una sindrome che ha richiesto un trattamento sistemico (steroidi o agenti immunosoppressori) negli ultimi due anni.

    Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva steroidea fisiologica (≤ 10 mg di prednisone al giorno) per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

14. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi.
15. Attivo/storia di polmonite che richiede trattamento con steroidi o attivo/storia di malattia polmonare interstiziale.
16. Infezione attiva incontrollata al momento dello screening
17. Tubercolosi attiva.
18. Infezione nota attuale da HIV.
19. Epatite B attiva (HBV) [sono idonei i pazienti con test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo (HBsAg) e un test anticorpale positivo per HBsAg (anti-HBsAg) allo screening] o epatite C (HCV) [pazienti con un anticorpo positivo per l'epatite C (anti-HCV) sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA del virus dell'epatite C].
20. - I pazienti presentano qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico.
21. Trattamento con steroidi sistemici (premedicazione standard per chemioterapia/reazioni di contrasto, steroidi per via inalatoria e applicazioni locali sono consentiti) o un altro agente immunosoppressore entro sette giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
22. - Ha ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
23. Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte, non sono autorizzate a partecipare a questo studio a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e fino a 120 giorni dopo l'interruzione dei farmaci in studio.