Badanie II stopnia pembrolizumabu i erybuliny u pacjentów z HR+/HER2- MBC leczonych wcześniej antracyklinami i taksanami (KELLY)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda przed rozpoczęciem określonych procedur protokołu.
2. Pacjentki w wieku ≥18 lat.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić 0 lub 1, co zdaniem badacza jest stabilne w czasie badania przesiewowego.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
5. Pacjenci mają histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie raka piersi.
6. Pacjenci mają radiologiczne dowody na nieoperacyjny nawrót miejscowy lub MBC.
7. Pacjenci mają HER2-ujemnego raka piersi (na podstawie ostatnio analizowanej biopsji) zdefiniowanego jako ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ (ISH) lub status immunohistochemiczny (IHC) wynoszący 0, 1+ lub 2+ (jeśli IHC 2+, wynik ujemny wymagany jest test ISH) przez lokalne testy laboratoryjne.
8. Pacjenci mają HR-dodatniego raka piersi zdefiniowanego jako receptor estrogenowy (ER) i/lub receptor progesteronowy (PR) z >1% komórek nowotworowych dodatnich pod względem ER i/lub PR przez IHC, niezależnie od intensywności barwienia.

9. Dostępna tkanka guza do analizy biomarkerów PD-L1 z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej od czasu ostatniej progresji przerzutowej zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana.

   Uwaga: Pacjenci, u których nie można pobrać biopsji guza (np. niedostępny guz lub obawy związane z bezpieczeństwem), mogą przedłożyć zarchiwizowane próbki guza z przerzutami tylko za zgodą Sponsora.

10. U pacjentów występuje mierzalna choroba na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1, zgodnie z oceną dokonaną przez badacza ośrodka i lokalny przegląd radiologiczny.
11. Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej jeden, ale nie więcej niż dwa schematy chemioterapii z powodu choroby miejscowo nawracającej i/lub z przerzutami. Wcześniejsza terapia musiała obejmować antracyklinę i taksan w dowolnej kombinacji lub kolejności oraz we wczesnym stadium choroby lub z przerzutami, chyba że u danego pacjenta istnieją przeciwwskazania. Obowiązkowa jest wcześniejsza terapia antyhormonalna.

12. Pacjenci mają odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, określoną przez następujące wartości laboratoryjne:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l.
    • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l.
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
    • Potas, wapń (z uwzględnieniem albumin surowicy) i magnez mieszczą się w normie dla danej instytucji.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN).
    • Aminotransferaza alaninowa (AspAT) i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy w normie (lub ≤ 1,5 x ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby). Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.
13. Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie erybuliną i/lub lekami anty-PD1 lub anty-PD-L1.
2. Pacjenci mają znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą MK3475 (pembrolizumab) lub erybulinę.
3. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu dwóch tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
4. Pacjenci, którzy otrzymali przeciwciała monoklonalne do bezpośredniego leczenia przeciwnowotworowego lub badany środek/wyrób w ciągu czterech tygodni od pierwszej dawki badanego leku.

5. Pacjenci mają znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

   Uwaga: Znane przerzuty do mózgu uważa się za aktywne, jeśli ma zastosowanie którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Obrazowanie mózgu podczas badania przesiewowego wykazuje progresję istniejących przerzutów i/lub pojawianie się nowych zmian w porównaniu z obrazowaniem mózgu wykonanym co najmniej cztery tygodnie wcześniej.
   2. Objawy neurologiczne przypisywane przerzutom do mózgu nie powróciły do ​​stanu wyjściowego.
   3. Steroidy stosowano w przypadku przerzutów do mózgu w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
6. Pacjenci mają neuropatię obwodową stopnia 2 lub wyższego.
7. Pacjenci mają współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu pięciu lat od włączenia do badania (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub wyleczonego raka szyjki macicy).
8. Pacjenci nie wrócili do stopnia 1. lub wyższego (z wyjątkiem łysienia) z powodu działań niepożądanych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.
9. Pacjenci przeszli poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.

10. Pacjenci mają czynną chorobę serca lub dysfunkcje serca w wywiadzie, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Niestabilna dusznica bolesna lub udokumentowany zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem do badania.
    • Objawowe zapalenie osierdzia.
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III-IV).
    • Pacjenci mają frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu z wielokrotną bramkowaną akwizycją (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).

11. Pacjenci mają jedną z następujących nieprawidłowości przewodzenia serca:

    • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych.
    • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami.
    • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca.
    • Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami.
12. Niekontrolowana nadczynność/niedoczynność tarczycy lub cukrzyca typu 1 (T1DM). Pacjenci ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej nie będą wykluczani z badania. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą kwalifikować się do tego badania.

13. Czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej lub zespół, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego (sterydami lub lekami immunosupresyjnymi) w ciągu ostatnich dwóch lat.

    Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna steroidowa terapia zastępcza (≤ 10 mg prednizonu na dobę) w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

14. Przeszczep allogenicznej komórki macierzystej lub narządu miąższowego.
15. Czynna/w wywiadzie zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub czynna/w wywiadzie śródmiąższowa choroba płuc.
16. Aktywna niekontrolowana infekcja w czasie badania przesiewowego
17. Aktywna gruźlica.
18. Obecnie znane zakażenie wirusem HIV.
19. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) [pacjenci z ujemnym wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko HBsAg (anty-HBsAg) podczas badań przesiewowych kwalifikują się] lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) [pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (anty-HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C].
20. Pacjenci cierpią na inne współistniejące poważne i/lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie badacza stanowią przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym.
21. Leczenie sterydami ogólnoustrojowymi (dozwolona jest standardowa premedykacja w przypadku reakcji na chemioterapię/kontrast, sterydy wziewne i zastosowania miejscowe) lub innym środkiem immunosupresyjnym w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
22. Otrzymał żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
23. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, nie mogą uczestniczyć w tym badaniu, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i do 120 dni po odstawieniu badanych leków.