Альдеслейкин и пембролизумаб в лечении пациентов с распространенным или метастатическим раком почки

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование
• Быть >= 18 лет на день подписания информированного согласия
• Иметь гистологическое подтверждение ПКР со светлоклеточным компонентом
• Имеют распространенный (не поддающийся потенциально радикальному хирургическому вмешательству) или метастатический ПКР.
• Возможно, ранее получали системное лечение или схемы лечения метастатического ПКР. Предшествующая терапия может включать антитела, блокирующие контрольные точки, нацеленные на PD-1, PD-L1 или цитотоксический антиген-4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4), и/или таргетные агенты, включая ИТК, ингибиторы mTOR или бевацизумаб. Пациенты могут выбрать исследуемое лечение в качестве начальной терапии.
• У пациентов, ранее получавших лечение, должно быть документально подтверждено прогрессирование заболевания после последней линии терапии.
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Имеющаяся ткань из архивного образца ткани или недавно полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 14 дней от начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (в течение 14 дней после начала лечения)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 40 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X институциональная ВГН; клиренс креатинина следует рассчитывать по методу Кокрофта-Голта (в течение 14 дней после начала лечения).
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН (в течение 14 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ВГН ИЛИ = < 5 X ВГН для субъектов с метастазами в печень (в течение 14 дней после начало лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (уровень дозы 2 и 3 пациентов только) (в течение 14 дней от начала лечения)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (только для пациентов с уровнем дозы 2 и 3) (в течение 14 дней после начала лечения)
• Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) >= 65% от прогнозируемого (Допускается тестирование, проведенное до скрининга исследования. Тестирование перед лечением должно быть завершено в течение 6 месяцев после начала лечения (в течение 14 дней после начала лечения).
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50 %, измеренная с помощью многоканального сканирования (MUGA), эхо- или нагрузочного теста с визуализацией перфузии миокарда (допускается тестирование, проведенное до скрининга исследования). Тестирование перед лечением должно быть завершено в течение 6 месяцев после начала лечения (в течение 14 дней после начала лечения).
• Нормальный/отрицательный кардиологический стресс-тест с визуализацией перфузии миокарда ИЛИ катетеризация сердца с незначительными результатами ангиограммы, рассмотренными консультантом-кардиологом (допускается тестирование, проведенное до скрининга исследования). Тестирование перед лечением должно быть завершено в течение 6 месяцев после начала лечения (в течение 14 дней после начала лечения).
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 140 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 200 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Получал предшествующую терапию ИЛ-2 или другой исследуемой системной цитокиновой терапией, сигнализирующей через общий цитокиновый рецептор гамма-цепи, включая ИЛ-7, ИЛ-15 или ИЛ-21.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Получал предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель до дня исследования I. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1.

• Нежелательные явления, связанные с предшествующим лечением, должны быть разрешены до степени < 1.

  * Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

• Для пациентов, ранее получавших лечение антителами, блокирующими контрольные точки, отсутствие в анамнезе миокардита, пневмонита или нефрита любой степени, связанных с предшествующим лечением.
• Имела аутоиммунную токсичность, связанную с предшествующими блокирующими контрольными точками антителами, требующими для устранения более чем одного класса иммуносупрессивной терапии (например, стероидорезистентная токсичность, требующая инфликсимаба, микофенолата мофетила, такролимуса или другого иммуносупрессивного агента) или требующая непрерывной иммуносупрессии > 12 недель, или имеющая тяжесть, которая оценивается исследователем как опасная для жизни
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают местноизлечимые виды рака, такие как базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ шейки матки или молочной железы, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.

• Имеются известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит

  • (Уровень дозы 1) субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют доказательств новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения
  • (Уровень дозы 2 и 3) субъекты могут не иметь в анамнезе или текущих метастазов в ЦНС; базовая визуализация головного мозга требуется в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов; субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила; субъекты, которым требуется прерывистое использование бронхолитиков или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования; субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или активный неинфекционный пневмонит.
• Продолжающиеся симптоматические сердечные аритмии, неконтролируемая фибрилляция предсердий или удлинение скорректированного интервала QT, определяемого как > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин
• История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев после регистрации: сердечная ангиопластика или стентирование, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, симптоматика периферических сосудов заболевание, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])
• получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения; допускается введение убитых вакцин; Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены к применению.