Aldesleukin und Pembrolizumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung >= 18 Jahre alt sein
• Haben Sie eine histologische Bestätigung des RCC mit einer klaren Zellkomponente
• Fortgeschrittenes (nicht für eine potenziell kurative Operation geeignetes) oder metastasiertes RCC haben
• Kann frühere systemische Behandlungen oder Therapien für metastasierendes RCC erhalten haben. Eine vorherige Therapie kann Checkpoint-blockierende Antikörper umfassen, die auf PD-1, PD-L1 oder das zytotoxische Tlymphozyten-assoziierte Antigen-4 (CTLA-4) und/oder zielgerichtete Wirkstoffe wie TKIs, mTOR-Inhibitoren oder Bevacizumab abzielen. Die Patienten können sich dafür entscheiden, das Studienmedikament als Initialtherapie zu erhalten
• Bei zuvor behandelten Patienten muss eine dokumentierte Krankheitsprogression nach ihrer letzten Therapielinie vorliegen
• eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Verfügbares Gewebe aus einer archivierten Gewebeprobe oder neu erhaltener Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500 /μl (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) >= 40 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 X institutionelle ULN; Die Kreatinin-Clearance sollte nach Cockcroft-Gault berechnet werden (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn).
• Serum-Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (Patienten der Dosisstufe 2 und 3 nur) (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (nur bei Patienten der Dosisstufen 2 und 3) (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC) >= 65 % des vorhergesagten (Tests, die vor dem Screening der Studie durchgeführt wurden, sind zulässig. Vorbehandlungstests müssen innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn abgeschlossen sein) (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %, gemessen durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan, Echo oder Stresstest-Studie mit myokardialer Perfusionsbildgebung (Tests, die vor dem Screening der Studie durchgeführt wurden, sind zulässig. Vorbehandlungstests müssen innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn abgeschlossen sein) (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Normaler/negativer Herzbelastungstest mit Bildgebung der Myokardperfusion ODER Herzkatheteruntersuchung mit nicht signifikanten Angiogrammbefunden, die von einem kardiologischen Berater überprüft wurden (Tests, die vor dem Studienscreening durchgeführt wurden, sind zulässig. Vorbehandlungstests müssen innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn abgeschlossen sein) (innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 140 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 200 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Hat eine vorherige Therapie mit IL-2 oder einer anderen systemischen Zytokin-Prüftherapie erhalten, die durch einen gemeinsamen Gamma-Ketten-Zytokin-Rezeptor signalisiert wird, einschließlich IL-7, IL-15 oder IL-21
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag I einen vorherigen monoklonalen Antikörper. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie

• Unerwünschte Ereignisse aufgrund einer vorherigen Behandlung müssen auf < Grad 1 behoben werden

  * Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben

• Bei Patienten, die zuvor mit Checkpoint-blockierenden Antikörpern behandelt wurden, keine Vorgeschichte von Myokarditis, Pneumonitis oder Nephritis jeglichen Schweregrades im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung
• Hatte eine Autoimmuntoxizität im Zusammenhang mit früheren Checkpoint-blockierenden Antikörpern, die mehr als eine Arzneimittelklasse einer immunsuppressiven Therapie erforderten (z. steroidrefraktäre Toxizität, die Infliximab, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus oder ein anderes immunsuppressives Mittel erfordert) oder eine kontinuierliche Immunsuppression > 12 Wochen erfordert oder einen vom Prüfarzt als lebensbedrohlich eingestuften Schweregrad aufweist
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind lokal heilbare Krebsarten wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden

• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis

  • (Dosisstufe 1) Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), es liegen keine Beweise vor von neuen oder sich vergrößernden Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
  • (Dosisstufe 2 und 3) Patienten dürfen keine Vorgeschichte oder aktuelle ZNS-Metastasen haben; eine Baseline-Bildgebung des Gehirns ist innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlungen erforderlich
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert; Patienten mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel; Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen; Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil sind, werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Anhaltende symptomatische Herzrhythmusstörungen, unkontrolliertes Vorhofflimmern oder Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls, definiert als > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen
• Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung: Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association, symptomatische periphere Gefäße Krankheit, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Testbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten; die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt; Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt