Aldesleukina y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener >= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Tener confirmación histológica de RCC con un componente de células claras
• Tiene CCR avanzado (no susceptible de cirugía potencialmente curativa) o metastásico
• Puede haber recibido tratamientos o regímenes sistémicos previos para el CCR metastásico. La terapia previa puede incluir anticuerpos bloqueadores de puntos de control dirigidos a PD-1, PD-L1 o antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y/o agentes dirigidos que incluyen TKI, inhibidores de mTOR o bevacizumab. Los pacientes pueden optar por recibir el tratamiento del estudio como terapia inicial.
• Los pacientes tratados previamente deben tener una progresión documentada de la enfermedad después de su última línea de terapia.
• Tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Tejido disponible de una muestra de tejido de archivo o de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500 /mcL (dentro de los 14 días del inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 14 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (dentro de los 14 días del inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >= 40 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional; El aclaramiento de creatinina debe ser calculado por Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (dentro de los 14 días posteriores a la inicio del tratamiento)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (nivel de dosis 2 y 3 pacientes solamente) (dentro de los 14 días del inicio del tratamiento)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (solo pacientes con nivel de dosis 2 y 3) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC) >= 65 % de lo previsto (se permiten las pruebas realizadas antes de la selección del estudio. Las pruebas previas al tratamiento deben haberse completado dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) >= 50 % medida mediante exploración de adquisición multigated (MUGA), ecografía o estudio de prueba de esfuerzo con imágenes de perfusión miocárdica (se permiten las pruebas realizadas antes de la selección del estudio. Las pruebas previas al tratamiento deben haberse completado dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Prueba de esfuerzo cardíaco normal/negativa con imágenes de perfusión miocárdica O cateterismo cardíaco con hallazgos de angiograma no significativos revisados ​​por un consultor de cardiología (se permiten las pruebas realizadas antes de la selección del estudio. Las pruebas previas al tratamiento deben haberse completado dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento) (dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 140 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 200 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Ha recibido tratamiento previo con IL-2 u otro tratamiento sistémico de citocinas en investigación que emite señales a través de un receptor común de citocinas de cadena gamma que incluye IL-7, IL-15 o IL-21
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio.

• Los eventos adversos debidos al tratamiento previo deben resolverse a < grado 1

  * Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia

• Para pacientes previamente tratados con anticuerpos bloqueadores de puntos de control, sin antecedentes de miocarditis, neumonitis o nefritis de cualquier grado asociado con el tratamiento previo
• Ha tenido toxicidad autoinmune asociada con anticuerpos bloqueadores de puntos de control previos que requirieron más de una clase de fármaco de terapia inmunosupresora para resolver (p. toxicidad refractaria a los esteroides que requiera infliximab, micofenolato mofetilo, tacrolimus u otro agente inmunosupresor) o que requiera inmunosupresión continua > 12 semanas, o que tenga una gravedad que el investigador considere potencialmente mortal
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen cánceres curables localmente, como el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa

• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa

  • (Nivel de dosis 1) los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
  • (Nivel de dosis 2 y 3) los sujetos pueden no tener antecedentes o metástasis actuales del SNC; se requieren imágenes basales del cerebro dentro de los 28 días anteriores al inicio de los tratamientos del estudio
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis no infecciosa activa
• Arritmias cardíacas sintomáticas en curso, fibrilación auricular no controlada o prolongación del intervalo QT corregido definido como > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres
• Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción: angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según lo define la New York Heart Association, enfermedad vascular periférica sintomática. enfermedad, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; se permite la administración de vacunas muertas; Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas