Aldesleukin e Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo
• Avere >= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Avere conferma istologica di RCC con una componente a cellule chiare
• Avere RCC avanzato (non suscettibile di intervento chirurgico potenzialmente curativo) o metastatico
• Potrebbe aver ricevuto precedenti trattamenti o regimi sistemici per RCC metastatico. La terapia precedente può includere anticorpi bloccanti del checkpoint mirati a PD-1, PD-L1 o antigene citotossico Tlymphocyte-associato-4 (CTLA-4) e/o agenti mirati inclusi TKI, inibitori di mTOR o bevacizumab. I pazienti possono scegliere di ricevere il trattamento in studio come terapia iniziale
• I pazienti trattati in precedenza devono avere una progressione della malattia documentata dopo l'ultima linea di terapia
• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Tessuto disponibile da un campione di tessuto archiviato o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Creatinina sierica = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl) >= 40 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale; la clearance della creatinina deve essere calcolata da Cockcroft-Gault (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche (entro 14 giorni dalla inizio del trattamento)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (pazienti di livello 2 e 3) solo) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (solo pazienti di livello 2 e 3) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e capacità vitale forzata (FVC) >= 65% del previsto (sono consentiti test eseguiti prima dello screening dello studio. I test pre-trattamento devono essere stati completati entro 6 mesi dall'inizio del trattamento) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% misurata mediante acquisizione multigate (MUGA), ecografia o studio di stress test con imaging della perfusione miocardica (sono consentiti test eseguiti prima dello screening dello studio. I test pre-trattamento devono essere stati completati entro 6 mesi dall'inizio del trattamento) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Test di stress cardiaco normale/negativo con imaging della perfusione miocardica OPPURE cateterismo cardiaco con risultati angiografici non significativi esaminati da un consulente cardiologico (sono consentiti test eseguiti prima dello screening dello studio. I test pre-trattamento devono essere stati completati entro 6 mesi dall'inizio del trattamento) (entro 14 giorni dall'inizio del trattamento)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 140 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 200 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto una precedente terapia con IL-2 o altra terapia sistemica sperimentale di citochine che segnala attraverso un comune recettore delle citochine a catena gamma tra cui IL-7, IL-15 o IL-21
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha avuto un anticorpo monoclonale precedente entro 4 settimane prima del giorno di studio I. Ha avuto precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 di studio

• Gli eventi avversi dovuti al trattamento precedente devono essere risolti a < grado 1

  * Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia

• Per i pazienti precedentemente trattati con anticorpi bloccanti il ​​checkpoint, nessuna storia di miocardite, polmonite o nefrite di qualsiasi grado associata al trattamento precedente
• Ha avuto una tossicità autoimmune associata a precedenti anticorpi bloccanti il ​​checkpoint che richiedono più di una classe di farmaci di terapia immunosoppressiva per essere risolti (ad es. tossicità refrattaria agli steroidi che richieda infliximab, micofenolato mofetile, tacrolimus o altri agenti immunosoppressori) o che richieda una soppressione immunitaria continua > 12 settimane, o che abbia una gravità giudicata pericolosa per la vita dallo sperimentatore
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono tumori localmente curabili come il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della cervice o della mammella che ha subito una terapia potenzialmente curativa

• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa

  • (Livello di dose 1) i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
  • (Dose di livello 2 e 3) i soggetti potrebbero non avere alcuna storia o metastasi al SNC in corso; l'imaging basale del cervello è richiesto entro 28 giorni prima dell'inizio dei trattamenti in studio
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori; i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola; i soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio; i soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite attiva non infettiva
• Aritmie cardiache sintomatiche in corso, fibrillazione atriale incontrollata o prolungamento dell'intervallo QT corretto definito come > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine
• Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari entro 6 mesi dall'arruolamento: angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto del miocardio, angina instabile, intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico, insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association, vascolari periferici sintomatici malattia, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova; è consentita la somministrazione di vaccini uccisi; Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti