Aldesleukin a Pembrolizumab v léčbě pacientů s pokročilým nebo metastatickým karcinomem ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem
• Být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let
• Nechte si histologicky potvrdit RCC s čistou buněčnou složkou
• Mít pokročilý (nepřístupný potenciálně kurativní operaci) nebo metastatický RCC
• Mohou dostávat předchozí systémovou léčbu nebo režimy pro metastatický RCC. Předchozí terapie může zahrnovat protilátky blokující kontrolní bod zacílené na PD-1, PD-L1 nebo cytotoxický antigen-4 spojený s lymfocyty (CTLA-4) a/nebo cílená činidla včetně TKI, inhibitorů mTOR nebo bevacizumabu. Pacienti se mohou rozhodnout podstoupit studijní léčbu jako svou počáteční terapii
• Dříve léčení pacienti musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění po poslední linii terapie
• Mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Dostupná tkáň z archivního vzorku tkáně nebo nově získané jádrové nebo excizní biopsie nádorové léze
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 /mcL (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >= 40 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 X institucionální ULN; clearance kreatininu by měla být vypočtena Cockcroft-Gaultem (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (pacienti s úrovní dávky 2 a 3 pouze) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (pouze u pacientů s úrovní dávky 2 a 3) (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) a usilovná vitální kapacita (FVC) >= 65 % předpokládané hodnoty (testování provedené před screeningem studie je přípustné. Testování před léčbou musí být dokončeno do 6 měsíců od zahájení léčby (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % měřeno skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA), echem nebo zátěžovým testem se zobrazením perfuze myokardu (Testování prováděné před screeningem studie je povoleno. Testování před léčbou musí být dokončeno do 6 měsíců od zahájení léčby (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Normální/negativní srdeční zátěžové testování se zobrazením perfuze myokardu NEBO srdeční katetrizace s nevýznamnými nálezy na angiogramu přezkoumána kardiologickým konzultantem (Testování prováděné před screeningem studie je povoleno. Testování před léčbou musí být dokončeno do 6 měsíců od zahájení léčby (do 14 dnů od zahájení léčby)
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 140 dnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 200 dnů po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

• Podstoupil předchozí terapii IL-2 nebo jinou testovanou systémovou cytokinovou terapii signalizující prostřednictvím společného cytokinového receptoru gama řetězce včetně IL-7, IL-15 nebo IL-21
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před prvním dnem studie. měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před prvním dnem studie

• Nežádoucí příhody způsobené předchozí léčbou musí být vyřešeny na < stupeň 1

  * Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence

• U pacientů dříve léčených protilátkami blokujícími kontrolní bod bez anamnézy myokarditidy, pneumonitidy nebo nefritidy jakéhokoli stupně související s předchozí léčbou
• Měl autoimunitní toxicitu spojenou s předchozími kontrolními blokujícími protilátkami vyžadujícími k vyřešení více než jednu třídu imunosupresivní terapie (např. toxicita refrakterní na steroidy vyžadující infliximab, mykofenolát mofetil, takrolimus nebo jinou imunosupresivní látku) nebo vyžadující nepřetržitou imunosupresi > 12 týdnů nebo závažnost, kterou zkoušející považuje za život ohrožující
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují lokálně léčitelné rakoviny, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu, který prošel potenciálně kurativní terapií

• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu

  • Subjekty (úroveň dávky 1) s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné důkazy nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
  • (Úroveň dávky 2 a 3) subjekty nemusí mít v anamnéze nebo v současné době metastázy do CNS; základní zobrazení mozku je vyžadováno během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva; jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla; subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny; subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo aktivní, neinfekční pneumonitidu
• Přetrvávající symptomatické srdeční dysrytmie, nekontrolovaná fibrilace síní nebo prodloužení korigovaného QT intervalu definovaného jako > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy
• Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů do 6 měsíců od zařazení do studie: srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny, městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association, symptomatická periferní cévní onemocnění, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby; podávání usmrcených vakcín je povoleno; Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny