Ниволумаб с ипилимумабом и лучевой терапией и без нее в лечении пациентов с рецидивирующей или резектабельной недифференцированной плеоморфной саркомой или дедифференцированной липосаркомой перед операцией

Критерии включения:

• Взрослые субъекты с первичной или местно-рецидивной дедифференцированной липосаркомой (DDLPS) забрюшинного пространства или недифференцированной плеоморфной саркомой (UPS) туловища или конечностей, ранее не получавшие лечения, будут иметь право на включение в это исследование, только если применимы все следующие критерии.
• Пациенты должны быть в состоянии дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• У пациентов должно быть определено, что заболевание является хирургически резектабельным, и они должны быть кандидатами на предварительную операцию, как это согласовано междисциплинарным консенсусом (хирургическая онкология, медицинская онкология, радиационная онкология) после представления на междисциплинарной конференции по саркоме. Операбельные опухоли определяются как не имеющие значительного вовлечения сосудов, нервов или костей. Только случаи, когда полная хирургическая резекция может быть безопасно достигнута, определяются как операбельные.
• Пациенты будут оцениваться командой анестезиологов перед операцией.
• Пациент должен пройти недавнюю визуализацию (компьютерную томографию [КТ] или магнитно-резонансную томографию [МРТ], в зависимости от обстоятельств) в течение 4 недель после включения в исследование, демонстрирующую измеримое заболевание, как это определено в RECIST 1.1.
• У пациентов должна быть хотя бы одна опухоль, поддающаяся серийной биопсии в клинике, или они должны быть готовы пройти серийную биопсию с помощью процедур под визуальным контролем во время неоадъювантной фазы протокола. Пациенты должны быть готовы предоставить образцы опухоли в определенные моменты времени.
• Пациенты должны быть пригодны для проведения операции по состоянию здоровья, как это определено лечащей медицинской и хирургической онкологической командой, и иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть > 6 месяцев.
• Пациенты должны быть наивными в отношении иммунотерапии. Те, кто ранее лечился традиционной химиотерапией по поводу саркомы в анамнезе в адъювантных условиях, могут быть включены.
• Количество лейкоцитов > 3 K/мкл.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1 тыс./мкл.
• Гемоглобин > 9 г/дл.
• Тромбоциты > 100 К/мм^3.
• Креатинин сыворотки = < 2 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина > 50 мл/мин.
• Аспарагиновая трансаминаза (АСТ) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН).
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 1,5 x ВГН.
• Билирубин = < 1,5 х ВГН.
• Женщины имеют право на участие, если: Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл (< 140 пмоль/л) является подтверждением]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
• детородным потенциалом и соглашается использовать метод(ы) контрацепции. Для тератогенного исследуемого препарата и/или при недостаточности информации для оценки тератогенности (доклинические исследования не проводились) требуется высокоэффективный(е) метод(ы) контрацепции (частота неудач менее 1% в год). Индивидуальные методы контрацепции и продолжительность должны быть определены в консультации с исследователем. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полураспада исследуемого препарата превышает 24 часа, контрацепция должна продолжаться в течение 30 дней плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти половинных часов. -жизни. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
• WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала применения исследуемого продукта.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Исследователь должен рассмотреть методы контрацепции и период времени, в течение которого необходимо соблюдать контрацепцию. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны следовать инструкциям по контролю над рождаемостью, когда период полураспада исследуемого препарата превышает 24 часа, контрацепция должна продолжаться в течение 90 дней плюс время, необходимое для прохождения исследуемым препаратом пяти половинных часов. -жизни. Период полувыведения ниволумаба и ипилимумаба составляет до 25 дней и 18 дней соответственно. Таким образом, сексуально активные мужчины с WOCBP должны продолжать контрацепцию в течение 7 месяцев (90 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), и мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
• Женщины не должны кормить грудью.
• Другие термины для недифференцированной плеоморфной саркомы (UPS) могут включать, но не ограничиваются: плеоморфная недифференцированная саркома, неклассифицированная веретеноклеточная саркома, веретеноклеточная саркома, не указанная иначе, плеоморфная веретеноклеточная саркома, плеоморфная фибробластная саркома, недифференцированная плеоморфная саркома высокой степени злокачественности, плеоморфная саркома с выраженным воспалением, плеоморфная саркома с гигантскими клетками, злокачественная фиброзная гистиоцитома (в том числе сториформно-плеоморфная и воспалительная подтипы), фибросаркома и миксофибросаркома (по крайней мере, промежуточной степени; расположенная глубоко в фасции в мышце).

Критерий исключения:

• Заболевание, которое считается хирургически нерезектабельным, включая, помимо прочего, значительное поражение сосудов, нервов или костей, а также в случаях, когда полная хирургическая резекция не может быть безопасно выполнена.
• Предшествующая внутрибрюшная хирургия в течение 4 недель после включения в исследование.
• Предшествующая химиотерапия или таргетная низкомолекулярная терапия текущей саркомы. У пациентов с местно-рецидивным заболеванием допускается предыдущая системная химиотерапия первичной опухоли, если лечение было завершено до включения в исследование и пациент выздоровел (т. е. < степени 1 или на исходном уровне) от любых нежелательных явлений, связанных с ранее введенными агентами. .
• Предыдущая лучевая терапия саркомы в той же области.
• Активное параллельное второе злокачественное новообразование.
• Предварительная или параллельная иммунотерапия, включая лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4; противоопухолевые вакцины; интерферон или интерлейкин.
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением предшествующего диагноза саркомы и местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы. с местными мерами борьбы (операция, облучение).
• Неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний в течение 4 недель после включения в исследование.
• Беременная или кормящая женщина.
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, требуемым в протоколе.
• Текущее использование антикоагулянтов (варфарин, гепарин, прямые ингибиторы тромбина) в терапевтических дозах.
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Допускается краткосрочное введение дозы для профилактики аллергии на контраст.
• Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
• Известный положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
• Субъекты, принудительно задержанные для лечения психического или физического (инфекционное заболевание) заболевания.
• Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму.