Niwolumab z ipilimumabem i bez niego oraz radioterapia w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub resekcyjnym niezróżnicowanym mięsakiem pleomorficznym lub odróżnicowanym tłuszczakomięsakiem przed operacją

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli pacjenci z pierwotnym lub miejscowo nawrotowym odróżnicowanym tłuszczakomięsakiem (DDLPS) przestrzeni zaotrzewnowej lub niezróżnicowanym mięsakiem pleomorficznym (UPS) tułowia lub kończyny, którzy nie byli wcześniej leczeni, będą kwalifikować się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy spełnione zostaną wszystkie poniższe kryteria.
• Pacjenci muszą być zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.
• Pacjenci muszą mieć chorobę uznaną za nadającą się do resekcji chirurgicznej i kandydaci do operacji od razu, jak uzgodniono w ramach wielodyscyplinarnego konsensusu (chirurgii onkologicznej, onkologicznej, radioterapii onkologicznej) po prezentacji na wielodyscyplinarnej konferencji dotyczącej mięsaka. Guzy resekcyjne definiuje się jako niemające istotnego zajęcia naczyń, nerwów ani kości. Tylko przypadki, w których można bezpiecznie przeprowadzić całkowitą resekcję chirurgiczną, określa się jako resekcyjne.
• Przed zabiegiem pacjenci będą oceniani przez zespół anestezjologiczny.
• Pacjent musi mieć aktualne badania obrazowe (tomografia komputerowa [CT] lub rezonans magnetyczny [MRI], odpowiednio) w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania, wykazujące mierzalną chorobę zgodnie z definicją RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jeden guz nadający się do seryjnej biopsji w klinice lub być chętni do poddania się seryjnym biopsjom poprzez procedury obrazowe podczas fazy neoadjuwantowej protokołu. Pacjenci muszą być chętni do dostarczania próbek guza w punktach czasowych.
• Pacjenci muszą być medycznie zdolni do poddania się operacji, zgodnie z ustaleniami leczącego zespołu medycznego i chirurgicznego onkologii, oraz muszą mieć stan sprawności 0-2 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi przekraczać 6 miesięcy.
• Pacjenci muszą być wcześniej nieleczeni immunoterapią. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni konwencjonalną chemioterapią z powodu mięsaka w wywiadzie w ramach leczenia uzupełniającego, mogą zostać włączeni.
• Liczba białych krwinek > 3 K/ul.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1 K/ul.
• Hemoglobina > 9 g/dl.
• Płytki > 100 K/mm^3.
• Kreatynina w surowicy =< 2 mg/dl LUB klirens kreatyniny > 50 ml/min.
• Transaminaza asparaginianowa (AST) =< 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Transaminaza alaninowa (ALT) =< 1,5 x GGN.
• Bilirubina =< 1,5 x GGN.
• Kobiety kwalifikują się do udziału, jeśli: nie mogą zajść w ciążę, zdefiniowane jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 MlU/ml i estradiolu < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) jest potwierdzeniem]. Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji.
• Potencjalny potencjał rozrodczy i zgadza się na stosowanie metod antykoncepcji. W przypadku badanego leku teratogennego i/lub gdy nie ma wystarczających informacji do oceny teratogenności (nie przeprowadzono badań przedklinicznych), wymagana jest wysoce skuteczna metoda antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie). Indywidualne metody antykoncepcji i czas trwania należy ustalić w porozumieniu z badaczem. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą przestrzegać instrukcji kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku jest dłuższy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 30 dni plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć połówek -zyje. WOCBP powinien zastosować adekwatną metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy (30 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku.
• WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego produktu.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Badacz dokona przeglądu metod antykoncepcji i okresu, w którym antykoncepcja musi być przestrzegana. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą przestrzegać instrukcji kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku jest dłuższy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 90 dni plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć połówek -zyje. Okres półtrwania niwolumabu i ipilimumabu wynosi odpowiednio do 25 dni i 18 dni. W związku z tym mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą kontynuować antykoncepcję przez 7 miesięcy (90 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku.
• Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• Inne terminy określające niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego (UPS) mogą obejmować między innymi: niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego, niesklasyfikowanego mięsaka wrzecionowatokomórkowego, mięsaka wrzecionowatokomórkowego nieokreślonego inaczej, mięsaka pleomorficznego wrzecionowatokomórkowego, mięsaka pleomorficznego fibroblastycznego, niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego wysokiego stopnia, mięsak pleomorficzny z widocznym stanem zapalnym, mięsak pleomorficzny z komórkami olbrzymimi, złośliwy histiocytoma włóknisty (w tym podtypy storiform-pleomorficzne i zapalne), włókniakomięsak i śluzakomięsak (co najmniej stopnia pośredniego; zlokalizowany głęboko w powięzi mięśniowej).

Kryteria wyłączenia:

• Choroba uważana za nieoperacyjną, w tym między innymi znaczne zajęcie naczyń, nerwów lub kości oraz przypadki, w których nie można bezpiecznie przeprowadzić całkowitej resekcji chirurgicznej.
• Wcześniejsza operacja w obrębie jamy brzusznej w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania.
• Wcześniejsza chemioterapia lub celowana terapia drobnocząsteczkowa obecnego mięsaka. U pacjentów z miejscową wznową choroby dozwolona jest wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia guza pierwotnego, o ile leczenie zostało zakończone przed włączeniem do badania, a pacjent wyzdrowiał (tj. .
• Wcześniejsza radioterapia mięsaka w tym samym obszarze.
• Aktywny współistniejący drugi nowotwór złośliwy.
• Wcześniejsza lub równoczesna immunoterapia, w tym leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4; szczepionki przeciwnowotworowe; interferon lub interleukiny.
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem wcześniejszego rozpoznania przez pacjenta mięsaka i miejscowo uleczalnych raków, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi z lokalnymi środkami kontroli (chirurgia, promieniowanie).
• Nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w zapobieganiu chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Niechęć lub niemożność przestrzegania procedur wymaganych w protokole.
• Aktualne stosowanie leków przeciwkrzepliwych (warfaryna, heparyna, bezpośrednie inhibitory trombiny) w dawkach terapeutycznych.
• Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
• Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Dozwolone jest krótkie dawkowanie w profilaktyce alergii na kontrast.
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (choroba zakaźna).
• Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.