Nivolumab med och utan ipilimumab och strålbehandling vid behandling av patienter med återkommande eller resektabelt odifferentierat pleomorft sarkom eller dedifferentierat liposarkom före operation

Inklusionskriterier:

• Vuxna försökspersoner med behandlingsnaiva primära eller lokalt återkommande dedifferentierade liposarkom (DDLPS) i retroperitoneum eller odifferentierat pleomorft sarkom (UPS) i bålen eller extremiteten kommer endast att vara berättigade att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier gäller.
• Patienter måste kunna ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
• Patienter måste ha en sjukdom som fastställts vara kirurgiskt resekterbar och kandidater för en operation i förväg enligt överenskommelse i multidisciplinär konsensus (kirurgisk onkologi, medicinsk onkologi, strålningsonkologi) efter presentation vid sarkom multidisciplinär konferens. Resekterbara tumörer definieras som att de inte har någon signifikant vaskulär, neural eller beniga inblandning. Endast fall där en fullständig kirurgisk resektion kan uppnås på ett säkert sätt definieras som resektabel.
• Patienterna kommer att utvärderas av anestesiteamet före operationen.
• Patienten måste ha nyligen genomförd bildbehandling (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT], beroende på vad som är lämpligt) inom 4 veckor efter inskrivningen i försöket, vilket visar på mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1.
• Patienter måste ha minst en tumör som är mottaglig för seriell biopsi på kliniken eller vara villiga att genomgå seriella biopsier genom bildstyrda procedurer under den neoadjuvanta fasen av protokollet. Patienterna måste vara villiga att tillhandahålla tumörprover vid tidpunkten.
• Patienter måste vara medicinskt lämpliga för att genomgå operation enligt bestämt av det behandlande medicinska och kirurgiska onkologiteamet och ha prestationsstatus 0-2 för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd > 6 månader.
• Patienter måste vara immunterapinaiva. De som tidigare har behandlats med konventionell kemoterapi för en tidigare historia av sarkom i adjuvant miljö kan inkluderas.
• Antal vita blodkroppar > 3 K/uL.
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1 K/uL.
• Hemoglobin > 9 g/dL.
• Blodplättar > 100 K/mm^3.
• Serumkreatinin =< 2 mg/dL ELLER kreatininclearance > 50 ml/min.
• Asparagintransaminas (ASAT) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN).
• Alanintransaminas (ALT) =< 1,5 x ULN.
• Bilirubin =< 1,5 x ULN.
• Kvinnor är berättigade att delta om: Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MlU/mL och estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) bekräftande]. Kvinnor som står på hormonbehandling (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.
• Fertila potential och samtycker till att använda preventivmetod(er). För ett teratogent studieläkemedel och/eller när det inte finns tillräcklig information för att bedöma teratogenicitet (prekliniska studier har inte gjorts) krävs en eller flera mycket effektiva preventivmetoder (felfrekvens på mindre än 1 % per år). De individuella preventivmetoderna och varaktigheten bör bestämmas i samråd med utredaren. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste följa instruktioner för preventivmedel när halveringstiden för prövningsläkemedlet är längre än 24 timmar, preventivmedel bör fortsätta under en period av 30 dagar plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå fem halvor -liv. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 5 månader (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
• WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar innan prövningsprodukten påbörjas.
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Utredaren ska se över preventivmetoder och den tidsperiod som preventivmedel måste följas. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste följa instruktioner för preventivmedel när halveringstiden för prövningsläkemedlet är längre än 24 timmar, preventivmedel bör fortsätta under en period av 90 dagar plus den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå fem halva -liv. Halveringstiden för nivolumab och ipilimumab är upp till 25 dagar respektive 18 dagar. Därför måste män som är sexuellt aktiva med WOCBP fortsätta med preventivmedel i 7 månader (90 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
• Kvinnor som inte är i fertil ålder (dvs som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) och azoosperma män behöver inte preventivmedel.
• Kvinnor får inte amma.
• Andra termer för odifferentierat pleomorft sarkom (UPS) kan inkludera, men är inte begränsat till: pleomorft odifferentierat sarkom, oklassificerat spindelcellssarkom, spindelcellssarkom som inte specificerats på annat sätt, pleomorft spindelcellssarkom, pleomorft spindelcellssarkom, pleomorft fibroablast, odifferentierat fibroablast- pleomorft sarkom med framträdande inflammation, pleomorft sarkom med jätteceller, maligna fibrösa histiocytom (inklusive storiform-pleomorfa och inflammatoriska subtyper), fibrosarkom och myxofibrosarkom (åtminstone mellanklass; lokaliserad djupt in i muskeln).

Exklusions kriterier:

• Sjukdom som anses kirurgiskt icke-opererbar, inklusive men inte begränsat till betydande vaskulär, neural eller benpåverkan, och i fall där en fullständig kirurgisk resektion inte kan utföras säkert.
• Före intraabdominal kirurgi inom 4 veckor efter inskrivningen av provet.
• Tidigare kemoterapi eller riktad terapi med små molekyler av det aktuella sarkomet. Hos patienter med lokalt återkommande sjukdom är tidigare systemisk kemoterapi av den primära tumören tillåten, så länge som behandlingen avslutades före studieregistreringen och patienten har återhämtat sig (d.v.s. < grad 1 eller vid baslinjen) från eventuella biverkningar på grund av tidigare administrerade medel .
• Tidigare strålbehandling för sarkom i samma område.
• Aktiv samtidig andra malignitet.
• Tidigare eller samtidig immunterapi, inklusive behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antikropp; tumörvacciner; interferon eller interleukiner.
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 2 åren med undantag för patientens tidigare diagnos av sarkom och lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst med lokala kontrollåtgärder (kirurgi, strålning).
• Icke-onkologisk vaccinterapi används för att förebygga infektionssjukdomar inom 4 veckor efter registreringen av försöket.
• Dräktig eller ammande hona.
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som krävs i protokollet.
• Nuvarande användning av antikoagulantia (warfarin, heparin, direkta trombinhämmare) på terapeutiska nivåer.
• Varje allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning som, enligt utredarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministration, försämra försökspersonens förmåga att få protokollbehandling eller stör tolkningen av studieresultat.
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Kort dosering för kontrastallergiprofylax är tillåten.
• Alla positiva testresultat för hepatit B- eller C-virus som indikerar akut eller kronisk infektion.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
• Försökspersoner som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (infektionssjukdom) sjukdom.
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade.