Nivolumabe com e sem ipilimumabe e radioterapia no tratamento de pacientes com sarcoma pleomórfico indiferenciado recorrente ou ressecável ou lipossarcoma indiferenciado antes da cirurgia

Critério de inclusão:

• Indivíduos adultos com lipossarcoma desdiferenciado primário ou localmente recorrente (DDLPS) primário ou localmente recorrente do retroperitônio ou sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) do tronco ou extremidade serão elegíveis para inclusão neste estudo apenas se todos os critérios a seguir se aplicarem.
• Os pacientes devem ser capazes de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Os pacientes devem ter doença determinada para ser ressecável cirurgicamente e candidatos para cirurgia inicial conforme acordado por um consenso multidisciplinar (Oncologia Cirúrgica, Oncologia Médica, Oncologia de Radiação) após a apresentação na conferência multidisciplinar de sarcoma. Os tumores ressecáveis ​​são definidos como sem envolvimento vascular, neural ou ósseo significativo. Apenas os casos em que uma ressecção cirúrgica completa pode ser alcançada com segurança são definidos como ressecáveis.
• Os pacientes serão avaliados pela equipe de anestesia antes da cirurgia.
• O paciente deve ter imagens recentes (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI], conforme apropriado) dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo, demonstrando doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1.
• Os pacientes devem ter pelo menos um tumor passível de biópsia seriada na clínica ou estar dispostos a se submeter a biópsias seriadas por meio de procedimentos guiados por imagem durante a fase neoadjuvante do protocolo. Os pacientes devem estar dispostos a fornecer amostras de tumor nos pontos de tempo.
• Os pacientes devem estar clinicamente aptos para serem submetidos à cirurgia, conforme determinado pela equipe de oncologia médica e cirúrgica, e ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Os pacientes devem ter expectativa de vida > 6 meses.
• Os pacientes devem ser virgens de imunoterapia. Aqueles que foram previamente tratados com quimioterapia convencional para uma história prévia de sarcoma no cenário adjuvante podem ser incluídos.
• Contagem de glóbulos brancos > 3 K/uL.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1 K/uL.
• Hemoglobina > 9 g/dL.
• Plaquetas > 100 K/mm^3.
• Creatinina sérica =< 2 mg/dL OU depuração de creatinina > 50 mL/min.
• Transaminase aspártica (AST) =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN).
• Alanina transaminase (ALT) =< 1,5 x LSN.
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN.
• As mulheres são elegíveis para participar se: Potencial não fértil definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea [em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/mL e estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) é confirmatória]. As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso serão solicitadas a usar um dos métodos contraceptivos se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
• Potencial para engravidar e concorda em usar método(s) de contracepção. Para um medicamento teratogênico em estudo e/ou quando não há informações suficientes para avaliar a teratogenicidade (estudos pré-clínicos não foram realizados), é necessário um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano). Os métodos individuais de contracepção e duração devem ser determinados em consulta com o investigador. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 30 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias -vidas. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
• O WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do produto experimental.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. O investigador deve rever os métodos de contracepção e o período de tempo que a contracepção deve ser seguida. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem seguir as instruções de controle de natalidade quando a meia-vida do medicamento experimental for superior a 24 horas, a contracepção deve ser continuada por um período de 90 dias mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias -vidas. A meia-vida de nivolumab e ipilimumab é de até 25 dias e 18 dias, respectivamente. Portanto, homens sexualmente ativos com WOCBP devem continuar a contracepção por 7 meses (90 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.
• As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis) e os homens azoospérmicos não requerem contracepção.
• As mulheres não devem estar amamentando.
• Outros termos para sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) podem incluir, mas não estão limitados a: sarcoma indiferenciado pleomórfico, sarcoma de células fusiformes não classificado, sarcoma de células fusiformes não especificado, sarcoma de células fusiformes pleomórfico, sarcoma fibroblástico pleomórfico, sarcoma pleomórfico indiferenciado de alto grau, sarcoma pleomórfico com inflamação proeminente, sarcoma pleomórfico com células gigantes, histiocitoma fibroso maligno (incluindo subtipos estoriforme-pleomórfico e inflamatório), fibrossarcoma e mixofibrossarcoma (pelo menos grau intermediário; localizado profundamente à fáscia no músculo).

Critério de exclusão:

• Doença considerada cirurgicamente irressecável, incluindo, entre outros, envolvimento vascular, neural ou ósseo significativo e nos casos em que uma ressecção cirúrgica completa não pode ser realizada com segurança.
• Cirurgia intra-abdominal anterior dentro de 4 semanas da inscrição no estudo.
• Quimioterapia prévia ou terapia direcionada de pequenas moléculas do sarcoma atual. Em pacientes com doença localmente recorrente, a quimioterapia sistêmica prévia do tumor primário é permitida, desde que o tratamento tenha sido concluído antes da inscrição no estudo e o paciente tenha se recuperado (ou seja, < grau 1 ou no início do estudo) de quaisquer eventos adversos devidos a agentes administrados anteriormente .
• Radioterapia prévia para sarcoma na mesma área.
• Segunda neoplasia concomitante ativa.
• Imunoterapia anterior ou concomitante, incluindo tratamento com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4; vacinas contra tumores; interferon ou interleucinas.
• Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para diagnóstico prévio do paciente de sarcoma e cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama com medidas de controle local (cirurgia, radiação).
• Terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo.
• Fêmea grávida ou lactante.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos exigidos no protocolo.
• Uso atual de anticoagulantes (varfarina, heparina, inibidores diretos da trombina) em níveis terapêuticos.
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. A dosagem breve para profilaxia de alergia ao contraste é permitida.
• Qualquer resultado de teste positivo para o vírus da hepatite B ou C indicando infecção aguda ou crônica.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (doença infecciosa).
• Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente.