Nivolumab avec et sans ipilimumab et radiothérapie dans le traitement des patients atteints d'un sarcome pléomorphe indifférencié récidivant ou résécable ou d'un liposarcome dédifférencié avant la chirurgie

Critère d'intégration:

• Les sujets adultes atteints de liposarcome dédifférencié primaire ou localement récurrent (DDLPS) naïf de traitement du rétropéritoine ou de sarcome pléomorphe indifférencié (UPS) du tronc ou des extrémités ne seront éligibles pour l'inclusion dans cette étude que si tous les critères suivants s'appliquent.
• Les patients doivent être capables de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Les patients doivent avoir une maladie déterminée comme étant chirurgicalement résécable et candidats à une chirurgie initiale, comme convenu par un consensus multidisciplinaire (oncologie chirurgicale, oncologie médicale, radio-oncologie) après présentation à la conférence multidisciplinaire sur les sarcomes. Les tumeurs résécables sont définies comme n'ayant aucune atteinte vasculaire, neurale ou osseuse significative. Seuls les cas où une résection chirurgicale complète peut être réalisée en toute sécurité sont définis comme résécables.
• Les patients seront évalués par l'équipe d'anesthésie avant la chirurgie.
• Le patient doit avoir une imagerie récente (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM], selon le cas) dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'essai, démontrant une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1.
• Les patients doivent avoir au moins une tumeur se prêtant à une biopsie en série en clinique ou être disposés à subir des biopsies en série par le biais de procédures guidées par l'image pendant la phase néoadjuvante du protocole. Les patients doivent être disposés à fournir des échantillons de tumeurs aux points temporels.
• Les patients doivent être médicalement aptes à subir une intervention chirurgicale, tel que déterminé par l'équipe d'oncologie médicale et chirurgicale traitante et avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie > 6 mois.
• Les patients doivent être naïfs d'immunothérapie. Ceux qui ont déjà été traités par chimiothérapie conventionnelle pour des antécédents de sarcome dans le cadre adjuvant peuvent être inclus.
• Numération des globules blancs > 3 K/uL.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 K/uL.
• Hémoglobine > 9 g/dL.
• Plaquettes > 100 K/mm^3.
• Créatinine sérique = < 2 mg/dL OU clairance de la créatinine > 50 mL/min.
• Transaminase aspartique (AST) = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
• Alanine transaminase (ALT) = < 1,5 x LSN.
• Bilirubine =< 1,5 x LSN.
• Les femmes sont éligibles pour participer si : le potentiel de non-procréation est défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MlU/mL et de l'œstradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) est une confirmation]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.
• Potentiel de procréation et accepte d'utiliser des méthodes de contraception. Pour un médicament tératogène à l'étude et/ou lorsque les informations sont insuffisantes pour évaluer la tératogénicité (aucune étude préclinique n'a été réalisée), une ou plusieurs méthodes de contraception hautement efficaces (taux d'échec inférieur à 1 % par an) sont requises. Les méthodes individuelles de contraception et la durée doivent être déterminées en consultation avec l'investigateur. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent suivre les instructions de contraception lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 30 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. -des vies. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
• WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du produit expérimental.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. L'investigateur doit passer en revue les méthodes de contraception et la période pendant laquelle la contraception doit être suivie. Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent suivre les instructions pour le contrôle des naissances lorsque la demi-vie du médicament expérimental est supérieure à 24 heures, la contraception doit être poursuivie pendant une période de 90 jours plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. -des vies. La demi-vie du nivolumab et de l'ipilimumab est de 25 jours et 18 jours, respectivement. Par conséquent, les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 7 mois (90 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) et les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception.
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• D'autres termes pour le sarcome pléomorphe indifférencié (UPS) peuvent inclure, mais sans s'y limiter : sarcome pléomorphe indifférencié, sarcome à cellules fusiformes non classé, sarcome à cellules fusiformes non spécifié ailleurs, sarcome à cellules fusiformes pléomorphes, sarcome fibroblastique pléomorphe, sarcome pléomorphe indifférencié de haut grade, sarcome pléomorphe avec inflammation importante, sarcome pléomorphe à cellules géantes, histiocytome fibreux malin (y compris les sous-types storiformes-pléomorphes et inflammatoires), fibrosarcome et myxofibrosarcome (au moins de grade intermédiaire ; situé profondément dans le fascia du muscle).

Critère d'exclusion:

• Maladie considérée comme chirurgicalement non résécable, y compris, mais sans s'y limiter, une atteinte vasculaire, neurale ou osseuse importante, et dans les cas où une résection chirurgicale complète ne peut être effectuée en toute sécurité.
• Chirurgie intra-abdominale antérieure dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'essai.
• Chimiothérapie antérieure ou thérapie ciblée par petites molécules du sarcome actuel. Chez les patients atteints d'une maladie localement récurrente, une chimiothérapie systémique antérieure de la tumeur primaire est autorisée, tant que le traitement a été terminé avant l'inscription à l'étude et que le patient s'est rétabli (c'est-à-dire < grade 1 ou au départ) de tout événement indésirable dû à des agents précédemment administrés .
• Radiothérapie antérieure pour un sarcome dans la même région.
• Seconde tumeur maligne active concomitante.
• Immunothérapie antérieure ou concomitante, y compris un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4 ; vaccins contre les tumeurs ; interféron ou interleukines.
• Malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception du diagnostic antérieur du patient de sarcome et de cancers localement curables qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein avec des mesures de contrôle locales (chirurgie, radiothérapie).
• Vaccination non oncologique utilisée pour la prévention des maladies infectieuses dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'essai.
• Femelle gestante ou allaitante.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole.
• Utilisation actuelle d'anticoagulants (warfarine, héparine, inhibiteurs directs de la thrombine) à des niveaux thérapeutiques.
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Un dosage bref pour la prophylaxie des allergies aux produits de contraste est autorisé.
• Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou C indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (maladie infectieuse).
• Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement.