Nivolumab con y sin ipilimumab y radioterapia en el tratamiento de pacientes con sarcoma pleomórfico indiferenciado o liposarcoma desdiferenciado recidivante o resecable antes de la cirugía

Criterios de inclusión:

• Los sujetos adultos con liposarcoma desdiferenciado primario o localmente recurrente (DDLPS) del retroperitoneo o sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) del tronco o las extremidades sin tratamiento previo serán elegibles para su inclusión en este estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes.
• Los pacientes deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Los pacientes deben tener una enfermedad determinada para ser resecable quirúrgicamente y candidatos para cirugía inicial según lo acordado por un consenso multidisciplinario (Oncología Quirúrgica, Oncología Médica, Oncología Radioterápica) después de la presentación en una conferencia multidisciplinaria sobre sarcoma. Los tumores resecables se definen como aquellos que no tienen afectación vascular, neural u ósea significativa. Solo los casos en los que se puede lograr una resección quirúrgica completa con seguridad se definen como resecables.
• Los pacientes serán evaluados por el equipo de anestesia antes de la cirugía.
• El paciente debe tener imágenes recientes (tomografía computarizada [TC] o imágenes por resonancia magnética [IRM], según corresponda) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el ensayo, que demuestren una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1.
• Los pacientes deben tener al menos un tumor susceptible de biopsia en serie en la clínica o estar dispuestos a someterse a biopsias en serie a través de procedimientos guiados por imágenes durante la fase neoadyuvante del protocolo. Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar muestras de tumores en los puntos de tiempo.
• Los pacientes deben estar médicamente aptos para someterse a una cirugía según lo determine el equipo de oncología médica y quirúrgica tratante y tener un estado funcional de 0-2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida > 6 meses.
• Los pacientes deben ser vírgenes a la inmunoterapia. Se pueden incluir aquellos que hayan sido tratados previamente con quimioterapia convencional por un historial previo de sarcoma en el entorno adyuvante.
• Recuento de glóbulos blancos > 3 K/uL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1 K/uL.
• Hemoglobina > 9 g/dL.
• Plaquetas > 100 K/mm^3.
• Creatinina sérica = < 2 mg/dL O aclaramiento de creatinina > 50 mL/min.
• Transaminasa aspártica (AST) = < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN).
• Alanina transaminasa (ALT) =< 1,5 x LSN.
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN.
• Las mujeres son elegibles para participar si: Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MUI/mL y estradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) es confirmatoria]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
• Capacidad fértil y acepta usar métodos anticonceptivos. Para un fármaco de estudio teratogénico y/o cuando no hay información suficiente para evaluar la teratogenicidad (no se han realizado estudios preclínicos), se requieren métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de falla de menos del 1% por año). Los métodos individuales de anticoncepción y la duración deben determinarse en consulta con el investigador. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es superior a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante un período de 30 días más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación -vive. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
• WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. El investigador revisará los métodos anticonceptivos y el período de tiempo durante el cual se debe seguir la anticoncepción. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es superior a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante un período de 90 días más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación se someta a cinco y media -vive. La vida media de nivolumab e ipilimumab es de hasta 25 y 18 días, respectivamente. Por lo tanto, los hombres sexualmente activos con WOCBP deben continuar con la anticoncepción durante 7 meses (90 días más el tiempo requerido para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
• Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Otros términos para el sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) pueden incluir, entre otros: sarcoma pleomórfico indiferenciado, sarcoma de células fusiformes no clasificado, sarcoma de células fusiformes no especificado, sarcoma pleomórfico de células fusiformes, sarcoma fibroblástico pleomórfico, sarcoma pleomórfico indiferenciado de alto grado, sarcoma pleomórfico con inflamación prominente, sarcoma pleomórfico con células gigantes, histiocitoma fibroso maligno (incluidos los subtipos estoriforme-pleomórfico e inflamatorio), fibrosarcoma y mixofibrosarcoma (al menos de grado intermedio; ubicado en la profundidad de la fascia en el músculo).

Criterio de exclusión:

• Enfermedad que se considera irresecable quirúrgicamente, que incluye, entre otros, compromiso vascular, neural u óseo significativo, y en los casos en que no se puede realizar una resección quirúrgica completa de manera segura.
• Cirugía intraabdominal previa dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el ensayo.
• Quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida del sarcoma actual. En pacientes con enfermedad localmente recurrente, se permite la quimioterapia sistémica previa del tumor primario, siempre que el tratamiento se haya completado antes de la inscripción en el estudio y el paciente se haya recuperado (es decir, < grado 1 o al inicio) de cualquier evento adverso debido a los agentes administrados previamente. .
• Radioterapia previa por sarcoma en la misma zona.
• Segundo tumor maligno concurrente activo.
• Inmunoterapia previa o concurrente, incluido el tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4; vacunas contra tumores; interferón o interleucinas.
• Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto por el diagnóstico previo del paciente de sarcoma y cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama con medidas de control local (cirugía, radiación).
• Terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el ensayo.
• Hembra gestante o lactante.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo.
• Uso actual de anticoagulantes (warfarina, heparina, inhibidores directos de la trombina) a niveles terapéuticos.
• Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permite una dosificación breve para la profilaxis de la alergia al medio de contraste.
• Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o C que indique una infección aguda o crónica.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (enfermedad infecciosa).
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.