Nivolumab s a bez Ipilimumabu a radiační terapie při léčbě pacientů s rekurentním nebo resekabilním nediferencovaným pleomorfním sarkomem nebo dediferencovaným liposarkomem před operací

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí jedinci s dosud neléčeným primárním nebo lokálně rekurentním dediferencovaným liposarkomem (DDLPS) retroperitonea nebo nediferencovaným pleomorfním sarkomem (UPS) trupu nebo končetiny budou způsobilí k zařazení do této studie pouze tehdy, pokud budou splněna všechna následující kritéria.
• Pacienti musí být schopni dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Pacienti musí mít onemocnění, které je chirurgicky resekabilní, a musí být kandidáty na operaci předem, jak bylo dohodnuto na základě multidisciplinárního konsenzu (chirurgická onkologie, lékařská onkologie, radiační onkologie) po prezentaci na multidisciplinární konferenci o sarkomu. Resekovatelné nádory jsou definovány jako nádory bez významného vaskulárního, neurálního nebo kostního postižení. Jako resekabilní jsou definovány pouze případy, kdy lze bezpečně dosáhnout kompletní chirurgické resekce.
• Pacienti budou před operací vyšetřeni anesteziologickým týmem.
• Pacient musí podstoupit nedávné zobrazení (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI], podle potřeby) do 4 týdnů od zařazení do studie, které prokáže měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1.
• Pacienti musí mít alespoň jeden nádor přístupný sériové biopsii na klinice nebo musí být ochotni podstoupit sériové biopsie prostřednictvím obrazem řízených postupů během neoadjuvantní fáze protokolu. Pacienti musí být ochotni poskytnout vzorky nádoru v časových bodech.
• Pacienti musí být zdravotně způsobilí k podstoupení chirurgického zákroku, jak stanoví ošetřující lékařský a chirurgický onkologický tým, a musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života > 6 měsíců.
• Pacienti musí být naivní imunoterapií. Mohou být zahrnuti ti, kteří byli dříve léčeni konvenční chemoterapií pro předchozí anamnézu sarkomu v adjuvantní léčbě.
• Počet bílých krvinek > 3 K/ul.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 K/ul.
• Hemoglobin > 9 g/dl.
• Krevní destičky > 100 K/mm^3.
• Sérový kreatinin = < 2 mg/dl NEBO clearance kreatininu > 50 ml/min.
• Aspartátová transamináza (AST) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
• Alanin transamináza (ALT) =< 1,5 x ULN.
• Bilirubin = < 1,5 x ULN.
• Ženy se mohou zúčastnit, pokud: Neplodný potenciál definovaný jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (< 140 pmol/L)]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.
• v plodném věku a souhlasí s používáním metody(y) antikoncepce. U teratogenního studovaného léku a/nebo pokud nejsou k dispozici dostatečné informace k posouzení teratogenity (nebyly provedeny předklinické studie), je vyžadována vysoce účinná metoda (metody) antikoncepce (míra selhání nižší než 1 % za rok). Jednotlivé metody antikoncepce a trvání by měly být stanoveny po konzultaci se zkoušejícím. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí dodržovat pokyny pro antikoncepci, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 30 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék podstoupil pět poločasů -žije. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
• WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením podávání hodnoceného přípravku.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Zkoušející zhodnotí metody antikoncepce a dobu, po kterou musí být antikoncepce dodržována. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat pokyny pro antikoncepci, když je poločas zkoušeného léku delší než 24 hodin, antikoncepce by měla pokračovat po dobu 90 dnů plus doba potřebná k tomu, aby zkoušený lék podstoupil pět pololetí -žije. Poločas nivolumabu je až 25 dní a ipilimumabu 18 dní. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, proto musí pokračovat v antikoncepci po dobu 7 měsíců (90 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
• Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní) a azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.
• Ženy nesmí kojit.
• Další termíny pro nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS) mohou mimo jiné zahrnovat: pleomorfní nediferencovaný sarkom, neklasifikovaný vřetenobuněčný sarkom, vřetenobuněčný sarkom jinak nespecifikovaný, pleomorfní vřetenobuněčný sarkom, pleomorfní fibroblastický sarkom, vysoce nediferencovaný pleomorfní sarkom pleomorfní sarkom s prominentním zánětem, pleomorfní sarkom s obrovskými buňkami, maligní fibrózní histiocytom (včetně storiformně-pleomorfních a zánětlivých podtypů), fibrosarkom a myxofibrosarkom (alespoň střední stupeň; lokalizovaný hluboko k fascii ve svalu).

Kritéria vyloučení:

• Onemocnění, které je považováno za chirurgicky neresekovatelné, včetně, ale bez omezení, významného postižení cév, nervů nebo kostí a v případech, kdy nelze bezpečně provést kompletní chirurgickou resekci.
• Předchozí intraabdominální operace do 4 týdnů od zařazení do studie.
• Předchozí chemoterapie nebo cílená malomolekulární terapie současného sarkomu. U pacientů s lokálně recidivujícím onemocněním je předchozí systémová chemoterapie primárního nádoru povolena, pokud byla léčba dokončena před zařazením do studie a pacient se zotavil (tj. < stupeň 1 nebo na začátku) z jakýchkoli nežádoucích příhod způsobených dříve podávanými látkami .
• Předchozí radiační terapie sarkomu ve stejné oblasti.
• Aktivní souběžná druhá malignita.
• Předchozí nebo souběžná imunoterapie, včetně léčby protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4; nádorové vakcíny; interferon nebo interleukiny.
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou pacientovy předchozí diagnózy sarkomu a lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu s místními kontrolními opatřeními (chirurgie, ozařování).
• Neonkologická vakcínová terapie používaná k prevenci infekčních onemocnění do 4 týdnů od zařazení do studie.
• Těhotná nebo kojící samice.
• Neochota nebo neschopnost dodržet postupy požadované v protokolu.
• Současné užívání antikoagulancií (warfarin, heparin, přímé inhibitory trombinu) na terapeutické úrovni.
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Krátké dávkování pro profylaxi kontrastní alergie je povoleno.
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo C svědčící o akutní nebo chronické infekci.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby buď psychiatrického, nebo fyzického (infekční onemocnění) onemocnění.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny.