Nivolumab con e senza ipilimumab e radioterapia nel trattamento di pazienti con sarcoma pleomorfo indifferenziato ricorrente o resecabile o liposarcoma dedifferenziato prima dell'intervento chirurgico

Criterio di inclusione:

• Soggetti adulti con liposarcoma dedifferenziato primario o localmente ricorrente naive al trattamento (DDLPS) del retroperitoneo o sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS) del tronco o dell'estremità saranno idonei per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri.
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• I pazienti devono avere una malattia determinata per essere resecabile chirurgicamente e candidati per un intervento chirurgico iniziale come concordato da un consenso multidisciplinare (oncologia chirurgica, oncologia medica, radioterapia oncologica) dopo la presentazione alla conferenza multidisciplinare sul sarcoma. I tumori resecabili sono definiti come privi di coinvolgimento vascolare, neurale o osseo significativo. Sono definiti resecabili solo i casi in cui è possibile ottenere in sicurezza una resezione chirurgica completa.
• I pazienti saranno valutati dal team di anestesia prima dell'intervento chirurgico.
• Il paziente deve avere un imaging recente (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI], a seconda dei casi) entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio, che dimostri una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1.
• I pazienti devono avere almeno un tumore suscettibile di biopsia seriale in clinica o essere disposti a sottoporsi a biopsie seriali attraverso procedure guidate da immagini durante la fase neoadiuvante del protocollo. I pazienti devono essere disposti a fornire campioni di tumore nei punti temporali.
• I pazienti devono essere idonei dal punto di vista medico a sottoporsi a intervento chirurgico come determinato dal team oncologico medico e chirurgico curante e avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita > 6 mesi.
• I pazienti devono essere naive all'immunoterapia. Possono essere inclusi coloro che sono stati precedentemente trattati con chemioterapia convenzionale per una precedente storia di sarcoma nel contesto adiuvante.
• Conta dei globuli bianchi > 3 K/uL.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1 K/uL.
• Emoglobina > 9 g/dL.
• Piastrine > 100 K/mm^3.
• Creatinina sierica = < 2 mg/dL O clearance della creatinina > 50 ml/min.
• Transaminasi aspartica (AST) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
• Alanina transaminasi (ALT) =< 1,5 x ULN.
• Bilirubina =< 1,5 x ULN.
• Le donne possono partecipare se: Potenziale non fertile definito come femmine in pre-menopausa con una legatura delle tube o isterectomia documentata; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [nei casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) è confermato]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
• Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno o più metodi contraccettivi. Per un farmaco in studio teratogeno e/o quando non ci sono informazioni sufficienti per valutare la teratogenicità (non sono stati condotti studi preclinici), è richiesto uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno). I singoli metodi di contraccezione e la durata devono essere determinati in consultazione con lo sperimentatore. Le donne in età fertile (WOCBP) devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è superiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 30 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque metà -vive. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Lo sperimentatore deve rivedere i metodi di contraccezione e il periodo di tempo in cui la contraccezione deve essere seguita. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è superiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 90 giorni più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque metà -vive. L'emivita di nivolumab e ipilimumab è rispettivamente fino a 25 e 18 giorni. Pertanto, gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono continuare la contraccezione per 7 mesi (90 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.
• Le donne non devono allattare.
• Altri termini per sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS) possono includere, ma non sono limitati a: sarcoma pleomorfo indifferenziato, sarcoma a cellule fusate non classificato, sarcoma a cellule fusate non altrimenti specificato, sarcoma pleomorfo a cellule fusate, sarcoma pleomorfo fibroblastico, sarcoma pleomorfo indifferenziato di alto grado, sarcoma pleomorfo con infiammazione prominente, sarcoma pleomorfo a cellule giganti, istiocitoma fibroso maligno (compresi i sottotipi storiforme-pleomorfo e infiammatorio), fibrosarcoma e mixofibrosarcoma (almeno di grado intermedio; localizzato in profondità rispetto alla fascia nel muscolo).

Criteri di esclusione:

• Malattia considerata non resecabile chirurgicamente, incluso, ma non limitato a, un significativo coinvolgimento vascolare, neurale o osseo e nei casi in cui una resezione chirurgica completa non può essere eseguita in sicurezza.
• - Precedente intervento chirurgico intra-addominale entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio.
• Precedente chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole del sarcoma in corso. Nei pazienti con malattia localmente ricorrente, è consentita una precedente chemioterapia sistemica del tumore primitivo, purché il trattamento sia stato completato prima dell'arruolamento nello studio e il paziente si sia ripreso (cioè < grado 1 o al basale) da qualsiasi evento avverso dovuto ad agenti precedentemente somministrati .
• Precedente radioterapia per il sarcoma nella stessa area.
• Secondo tumore maligno concomitante attivo.
• Immunoterapia precedente o concomitante, incluso il trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4; vaccini tumorali; interferone o interleuchine.
• Precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti, ad eccezione della precedente diagnosi del paziente di sarcoma e tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella con misure di controllo locali (chirurgia, radiazioni).
• Terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione delle malattie infettive entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste nel protocollo.
• Uso corrente di anticoagulanti (warfarin, eparina, inibitori diretti della trombina) a livelli terapeutici.
• Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. È consentito un breve dosaggio per la profilassi allergica con mezzo di contrasto.
• Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o C che indica un'infezione acuta o cronica.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (malattia infettiva).
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.