Nivolumab met en zonder ipilimumab en bestralingstherapie bij de behandeling van patiënten met recidiverend of resectabel ongedifferentieerd pleomorf sarcoom of gededifferentieerd liposarcoom vóór de operatie

Inclusiecriteria:

• Volwassen proefpersonen met behandelingsnaïef primair of lokaal recidiverend gededifferentieerd liposarcoom (DDLPS) van het retroperitoneum of ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS) van de romp of extremiteit komen alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn.
• Patiënten moeten in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Patiënten moeten een ziekte hebben waarvan is vastgesteld dat deze chirurgisch reseceerbaar is en kandidaten voor een voorafgaande operatie zoals overeengekomen door een multidisciplinaire consensus (chirurgische oncologie, medische oncologie, radiotherapie) na presentatie op een multidisciplinaire sarcoomconferentie. Resectabele tumoren worden gedefinieerd als tumoren die geen significante vasculaire, neurale of benige betrokkenheid hebben. Alleen gevallen waarin een volledige chirurgische resectie veilig kan worden bereikt, worden als resectabel gedefinieerd.
• Patiënten worden voorafgaand aan de operatie beoordeeld door het anesthesieteam.
• De patiënt moet binnen 4 weken na deelname aan het onderzoek recente beeldvorming ondergaan (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI], die een meetbare ziekte aantoont zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.
• Patiënten moeten ten minste één tumor hebben die vatbaar is voor seriële biopsie in de kliniek of bereid zijn seriële biopsieën te ondergaan door middel van beeldgeleide procedures tijdens de neoadjuvante fase van het protocol. Patiënten moeten bereid zijn om op de tijdstippen tumormonsters te verstrekken.
• Patiënten moeten medisch geschikt zijn om een ​​operatie te ondergaan, zoals bepaald door het behandelend medisch en chirurgisch oncologieteam, en de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus 0-2 hebben.
• Patiënten moeten een levensverwachting van > 6 maanden hebben.
• Patiënten moeten immunotherapie-naïef zijn. Degenen die eerder zijn behandeld met conventionele chemotherapie voor een voorgeschiedenis van sarcoom in de adjuvante setting, kunnen worden opgenomen.
• Aantal witte bloedcellen > 3 K/uL.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1 K/uL.
• Hemoglobine > 9 g/dL.
• Bloedplaatjes > 100 K/mm^3.
• Serumcreatinine =< 2 mg/dL OF creatinineklaring > 50 ml/min.
• Asparaginetransaminase (AST) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).
• Alaninetransaminase (ALAT) =< 1,5 x ULN.
• Bilirubine =< 1,5 x ULN.
• Vrouwen komen in aanmerking voor deelname als: Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/mL en oestradiol < 40 pg/mL (< 140 pmol/L) bevestigend]. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.
• Mogelijkheid om kinderen te krijgen en stemt ermee in anticonceptiemethode(n) te gebruiken. Voor een teratogeen onderzoeksgeneesmiddel en/of wanneer er onvoldoende informatie is om de teratogeniteit te beoordelen (er zijn geen preklinische onderzoeken uitgevoerd), is (zijn) zeer effectieve anticonceptiemethode(n) vereist (faalpercentage van minder dan 1% per jaar). De individuele anticonceptiemethoden en de duur moeten in overleg met de onderzoeker worden bepaald. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten de instructies voor anticonceptie volgen. Wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel langer is dan 24 uur, moet anticonceptie worden voortgezet gedurende een periode van 30 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf half jaar te ondergaan. -levens. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. De onderzoeker zal de anticonceptiemethodes en de periode dat anticonceptie moet worden gevolgd, beoordelen. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de instructies voor anticonceptie volgen wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel langer is dan 24 uur, anticonceptie moet worden voortgezet gedurende een periode van 90 dagen plus de tijd die nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel vijf half -levens. De halfwaardetijd van nivolumab en ipilimumab is respectievelijk maximaal 25 dagen en 18 dagen. Daarom moeten mannen die seksueel actief zijn met WOCBP de anticonceptie voortzetten gedurende 7 maanden (90 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• Andere termen voor ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (UPS) kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: pleomorf ongedifferentieerd sarcoom, niet-geclassificeerd spoelcelsarcoom, spoelcelsarcoom niet anders gespecificeerd, pleomorf spoelcelsarcoom, pleomorf fibroblastisch sarcoom, ongedifferentieerd hoogwaardig pleomorf sarcoom, pleomorf sarcoom met prominente ontsteking, pleomorf sarcoom met reuzencellen, kwaadaardig fibreus histiocytoom (waaronder storiform-pleomorfe en inflammatoire subtypes), fibrosarcoom en myxofibrosarcoom (ten minste middelmatige graad; gelokaliseerd diep in de fascia in spieren).

Uitsluitingscriteria:

• Ziekte die chirurgisch niet operatief wordt geacht, inclusief maar niet beperkt tot significante vasculaire, neurale of botbetrokkenheid, en in gevallen waarin een volledige chirurgische resectie niet veilig kan worden uitgevoerd.
• Voorafgaande intra-abdominale chirurgie binnen 4 weken na inschrijving voor de proef.
• Voorafgaande chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen van het huidige sarcoom. Bij patiënten met lokaal recidiverende ziekte is eerdere systemische chemotherapie van de primaire tumor toegestaan, zolang de behandeling is voltooid voordat de studie werd opgenomen en de patiënt is hersteld (d.w.z. < graad 1 of bij baseline) van eventuele bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen. .
• Voorafgaande radiotherapie voor sarcoom in hetzelfde gebied.
• Actieve gelijktijdige tweede maligniteit.
• Eerdere of gelijktijdige immunotherapie, waaronder behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam; tumor vaccins; interferon of interleukinen.
• Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 2 jaar, behalve bij eerdere diagnose door de patiënt van sarcoom en lokaal geneesbare kankers die blijkbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst met lokale controlemaatregelen (chirurgie, bestraling).
• Niet-oncologische vaccintherapie gebruikt voor de preventie van infectieziekten binnen 4 weken na deelname aan de proef.
• Zwangere of zogende vrouw.
• Onwil of onvermogen om de in het protocol vereiste procedures te volgen.
• Huidig ​​gebruik van anticoagulantia (warfarine, heparine, directe trombineremmers) op therapeutische niveaus.
• Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
• Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Kortdurende dosering voor profylaxe van contrastallergie is toegestaan.
• Elk positief testresultaat voor het hepatitis B- of C-virus wijst op een acute of chronische infectie.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
• Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (infectieziekte) ziekte.
• Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.