Безопасность, переносимость и иммуногенность мРНК-4157 отдельно у участников с резецированными солидными опухолями и в комбинации с пембролизумабом у участников с неоперабельными солидными опухолями (KEYNOTE-603)

Критерии включения:

• Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет, способные понимать и давать подписанное и засвидетельствованное информированное согласие, а также соглашаться соблюдать требования протокола
• Часть A: Участники должны иметь одно из гистологически подтвержденных солидных злокачественных новообразований, перечисленных ниже, должны быть клинически здоровы на момент включения в исследование (то есть участники, получающие адъювантную терапию). Участникам будет разрешено пройти любую стандартную адъювантную терапию до включения в исследование, а тем, кто не имеет права на какую-либо стандартную адъювантную терапию или кто отказывается от такого лечения, разрешается дать согласие на участие в этом исследовании, если все варианты лечения были прозрачны. раскрыты и задокументированы в медицинской карте участника.
• Часть B: Участники должны иметь одно из гистологически или цитологически подтвержденных нерезектабельных (местно-распространенных или метастатических) солидных злокачественных новообразований, перечисленных ниже, иметь измеримое заболевание на момент включения в исследование, определенное Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1., и считаться подходящим для лечения пембролизумабом; в этом исследовании пембролизумаб будет считаться исследуемым препаратом.

Участники с любым из следующих солидных злокачественных новообразований:

а. Немелкоклеточный рак легкого (участники в Части B должны либо не иметь сенсибилизирующей мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или транслокации киназы анапластической лимфомы (ALK) по результатам местного теста, либо должны прогрессировать на утвержденном стандарте лечения для EGFR или ALK-позитивных немелкоклеточный рак легкого [НМРЛ]) b. Мелкоклеточный рак легкого c. Меланома д. Уротелиальная карцинома мочевого пузыря E. Плоскоклеточная карцинома головы и шеи без вируса папилломы человека (HPV-ve HNSCC) f. Любое солидное злокачественное новообразование, известное как микросателлитная нестабильная (MSI) с высоким/несоответствующим восстановлением (MMR) g. Любое солидное злокачественное новообразование, известное как имеющее высокую мутационную нагрузку/бремя опухоли.

• Часть C: Участники должны иметь одно из гистологически или цитологически подтвержденных нерезектабельных (местно-распространенных или метастатических) солидных злокачественных новообразований, перечисленных ниже, не должны ранее получать белок 1 против запрограммированной гибели клеток (PD-1)/лиганд запрограммированной смерти 1 ( PD-L1) и должны иметь поддающееся измерению заболевание на момент включения в исследование согласно RECIST 1.1.

  1. Микросателлитная стабильная (MSS)-CRC
  2. ВПЧ-ве метастатический или рецидивирующий ВПЧ-ве HNSCC полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани
  3. Уротелиальная карцинома мочевого пузыря
• Часть D: Участники должны иметь завершенную резекцию адъювантной меланомы и не должны иметь клинических признаков заболевания на момент включения в исследование. Участникам будет разрешено пройти любую стандартную адъювантную терапию до включения в исследование, а тем, кто не имеет права на какую-либо стандартную адъювантную терапию или кто отказывается от такого лечения, разрешается дать согласие на участие в этом исследовании, если все варианты лечения были прозрачны. раскрыты и задокументированы в медицинской карте участника.
• Части A и D: участники должны иметь в наличии фиксированный формалином залитый в парафин (FFPE) образец опухоли (например, из их предыдущей операции), который подходит для секвенирования следующего поколения (NGS), необходимого для этого исследования.
• Части B и C: участники должны иметь по крайней мере 1 очаг, поддающийся обязательной биопсии свежей опухоли при включении в исследование, и предоставить биопсию, подходящую для секвенирования следующего поколения (NGS), необходимого для этого исследования. Существующий (архивный) образец опухоли FFPE может вместо этого использоваться для NGS после обсуждения с медицинским наблюдателем.
• Участники должны иметь разрешение токсического эффекта (ов) от предшествующей терапии до степени 1 или ниже. Исключением из этого критерия являются участники с невропатией или алопецией ≤2 степени. Если участник получил серьезную операцию или лучевую терапию > 30 Гр, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до степени 1 или ниже.
• Участник готов использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (мужчины и женщины детородного возраста).
• Участники со шкалой эффективности (PS) 0 или 1 в Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) PS
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель при скрининге
• Участники с адекватной функцией органов и костного мозга
• Части A и D: Участник должен дать согласие на требуемую процедуру афереза ​​и соответствовать дополнительным критериям включения в соответствии с процедурой афереза ​​в местном учреждении.

Критерий исключения:

• Лечение любым из следующих препаратов:

  1. Любые исследуемые агенты, противораковые моноклональные антитела, противораковые терапевтические вакцины, иммуностимуляторы (например, ИЛ-2) или исследуемые препараты из предыдущего клинического исследования в течение 4 недель после первой дозы мРНК-4157 или пембролизумаба (примечание только после предыдущего лечения пембролизумабом требуется 2-недельная промывка)
  2. Любая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель после первой дозы мРНК-4157 или пембролизумаба
  3. Вакцинация живым вирусом в течение 30 дней после первой дозы мРНК-4157 или пембролизумаба. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
  4. Любая системная стероидная терапия или другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней после первой дозы мРНК-4157 или пембролизумаба
  5. Переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты [эритроциты]) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарный/макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ] или рекомбинантный эритропоэтин) в 1 неделя образца крови NGS во время скрининга и 4 недели первой дозы мРНК-4157 или пембролизумаба
• Предварительное лечение PD-1/PD-L1 разрешено для участников Частей A, B и D данного исследования, но только для участников, у которых наблюдается прогрессирование предшествующего лечения PD-1/PD-L1 без частичного или полного ответа, и без прекращения приема лекарственных препаратов.
• Активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Имеет диагноз иммунодефицита
• Любое клинически значимое сердечное заболевание, определенное как класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение последних 6 месяцев скрининга, если, по мнению исследователя, заболевание хорошо контролируется.
• История или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Выявленная ранее повышенная чувствительность к компонентам препаратов, использованных в данном исследовании.
• Имели цельный орган или аллогенную трансплантацию костного мозга
• Участники с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Известный активный гепатит B или гепатит C
• Известные дополнительные злокачественные новообразования, которые прогрессируют или требуют активного лечения, исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся лечебной терапии, или рак шейки матки in situ.
• Участники, участвующие в аферезе; обязательным в когорте фазы расширения афереза ​​части A и части D (факультативной для других частей исследования), не должны соответствовать ни одному из критериев исключения в любой день, когда проводится аферез, либо критериям афереза, специфичным для протокола, либо протоколу афереза ​​местного учреждения.