Sikkerhed, tolerabilitet og immunogenicitet af mRNA-4157 alene hos deltagere med resekerede solide tumorer og i kombination med Pembrolizumab hos deltagere med ikke-operable solide tumorer (KEYNOTE-603)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde, ≥18 år med evnen til at forstå og give underskrevet og bevidnet informeret samtykke og accepterer at overholde protokolkrav
• Del A: Deltagerne skal have en af ​​de histologisk bekræftede solide maligniteter, der er anført nedenfor, skal være klinisk sygdomsfri ved studiestart (det vil sige deltagere i adjuverende omgivelser). Deltagerne vil have tilladelse til at gennemføre enhver standardbehandling adjuverende terapi før studiestart, og de, der ikke er kvalificerede til nogen standardbehandling adjuverende behandling, eller som afslår en sådan behandling, har tilladelse til at give samtykke til denne undersøgelse, så længe alle behandlingsmuligheder har været gennemsigtige udleveres og dokumenteres i deltagerens journal.
• Del B: Deltagerne skal have en af ​​de histologisk eller cytologisk bekræftede inoperable (lokalt fremskredne eller metastatiske) solide maligniteter, der er anført nedenfor, have målbar sygdom ved studiestart defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1., og anses for egnet til behandling med pembrolizumab; i denne undersøgelse vil pembrolizumab blive betragtet som et forsøgslægemiddel.

Deltagere med en af ​​følgende solide maligniteter:

en. Ikke-småcellet lungecancer (deltagere i del B skal enten mangle epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) sensibiliserende mutation eller anaplastisk lymfom kinase (ALK) translokation pr. lokale testresultater eller skal have udviklet sig med godkendt standardbehandlingsbehandling for EGFR eller ALK positiv ikke-småcellet lungekræft [NSCLC]) b. Småcellet lungekræft c. Melanom d. Blære urotelialt karcinom e. Humant papillomavirus-negativt hoved- og halspladecellecarcinom (HPV-ve HNSCC) f. Enhver solid malignitet kendt for at være mikrosatellitinstabil (MSI) høj/mismatch reparation (MMR) mangelfuld g. Enhver solid malignitet, der vides at have en høj tumormutationsbelastning/byrde

• Del C: Deltagerne skal have en af ​​de histologisk eller cytologisk bekræftede uoperable (lokalt fremskredne eller metastatiske) faste maligniteter anført nedenfor, må ikke have modtaget tidligere anti-programmeret celledødsprotein 1 (PD-1)/programmeret død -ligand 1 ( PD-L1) behandling og skal have målbar sygdom ved studiestart defineret af RECIST 1.1.

  1. Mikrosatellit stabil (MSS)-CRC
  2. HPV-ve metastatisk eller tilbagevendende HPV-ve HNSCC i mundhulen, oropharynx, hypopharynx eller larynx
  3. Blære urotelialt karcinom
• Del D: Deltagerne skal have afsluttet resekeret adjuverende melanom og skal være klinisk sygdomsfri ved studiestart. Deltagerne vil have tilladelse til at gennemføre enhver standardbehandling adjuverende terapi før studiestart, og de, der ikke er kvalificerede til nogen standardbehandling adjuverende behandling, eller som afslår en sådan behandling, har tilladelse til at give samtykke til denne undersøgelse, så længe alle behandlingsmuligheder har været gennemsigtige udleveres og dokumenteres i deltagerens journal.
• Del A og D: Deltagerne skal have en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve tilgængelig (f.eks. fra deres tidligere operation), som er egnet til næste generations sekventering (NGS), der kræves til denne undersøgelse.
• Del B og C: Deltagerne skal have mindst 1 læsion, der er modtagelig for den obligatoriske friske tumorbiopsi ved studiestart og give en biopsi, der er egnet til næste generations sekventering (NGS), der kræves til denne undersøgelse. En eksisterende (arkiv) FFPE-tumorprøve kan i stedet bruges til NGS efter drøftelse med medicinsk monitor.
• Deltagerne skal have opløsning af toksiske virkning(er) fra tidligere behandling til grad 1 eller mindre. Deltagere med grad ≤2 neuropati eller alopeci er en undtagelse fra dette kriterium. Hvis en deltager modtog større operation eller strålebehandling på >30 grå (Gy), skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen til grad 1 eller derunder.
• Deltageren er villig til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (mandlige og kvindelige deltagere i den fødedygtige alder).
• Deltagere med Performance Scale (PS) på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS
• Forventet levetid >12 uger ved Screening
• Deltagere med tilstrækkelig organ- og marvfunktion
• Del A og D: Deltageren skal give samtykke til den påkrævede afereseprocedure og opfylde yderligere inklusionskriterier pr. lokal institutionel afereseprocedure.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med et af følgende:

  1. Ethvert forsøgsmiddel, monoklonalt anti-cancer antistof, anti-cancer terapeutisk vaccine, immunstimulerende middel (f.eks. IL-2) eller undersøgelseslægemidler fra et tidligere klinisk studie inden for 4 uger efter den første dosis af mRNA-4157 eller pembrolizumab (bemærk kun en 2 ugers udvaskning er påkrævet fra tidligere behandling med pembrolizumab)
  2. Enhver kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af mRNA-4157 eller pembrolizumab
  3. Levende virusvaccination inden for 30 dage efter den første dosis af mRNA-4157 eller pembrolizumab. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt.
  4. Enhver systemisk steroidbehandling eller anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage efter den første dosis af mRNA-4157 eller pembrolizumab
  5. Transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer [RBC]) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyt-/makrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoietin) inden for 1 uge af NGS-blodprøven under screening og 4 uger af den første dosis af mRNA-4157 eller pembrolizumab
• Forudgående PD-1/PD-L1-behandling er tilladt for deltagere i del A, B og D af denne undersøgelse, men kun deltagere, der er gået videre med deres tidligere PD-1/PD-L1-behandling uden et delvist eller fuldstændigt respons, og uden at afbryde på grund af lægemiddelrelateret toksicitet er berettiget.
• Aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Har diagnosen immundefekt
• Enhver klinisk signifikant hjertesygdom defineret som New York Heart Association klasse III eller IV inden for de seneste 6 måneder efter screening, medmindre sygdommen efter investigator er velkontrolleret
• En historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter udtalelsen af den behandlende efterforsker
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Tidligere identificeret overfølsomhed over for komponenter i formuleringerne anvendt i denne undersøgelse
• Havde et fast organ eller allogen knoglemarvstransplantation
• Deltagere med en historie med interstitiel lungesygdom
• En aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• En kendt historie med human immundefektvirus (HIV)
• Kendt aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling, undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft
• Deltagere, der deltager i aferese; obligatorisk i del A afereseudvidelsesfasekohorten og del D (valgfrit for andre undersøgelsesdele), må ikke opfylde nogen af ​​udelukkelseskriterierne på nogen dag, hvor aferese udføres, hverken protokolspecifikke aferesekriterier eller pr. lokal institutionel afereseprotokol.