Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität von mRNA-4157 allein bei Teilnehmern mit resezierten soliden Tumoren und in Kombination mit Pembrolizumab bei Teilnehmern mit nicht resezierbaren soliden Tumoren (KEYNOTE-603)

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, ≥ 18 Jahre alt mit der Fähigkeit, eine unterzeichnete und beglaubigte Einverständniserklärung zu verstehen und abzugeben und sich damit einverstanden zu erklären, die Protokollanforderungen einzuhalten
• Teil A: Die Teilnehmer müssen eine der unten aufgeführten histologisch bestätigten soliden Malignome haben und bei Studieneintritt klinisch krankheitsfrei sein (d. h. Teilnehmer im adjuvanten Setting). Die Teilnehmer dürfen jede adjuvante Standardtherapie vor Studieneintritt absolvieren, und diejenigen, die für keine adjuvante Standardbehandlung in Frage kommen oder eine solche Behandlung ablehnen, dürfen dieser Studie zustimmen, solange alle Behandlungsoptionen transparent sind offengelegt und in der Krankenakte des Teilnehmers dokumentiert.
• Teil B: Die Teilnehmer müssen eine der unten aufgeführten histologisch oder zytologisch bestätigten nicht resezierbaren (lokal fortgeschrittenen oder metastasierten) soliden Malignome haben, eine messbare Erkrankung bei Studieneintritt haben, definiert durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1., und als geeignet für die Behandlung mit Pembrolizumab angesehen werden; In dieser Studie wird Pembrolizumab als Prüfpräparat betrachtet.

Teilnehmer mit einer der folgenden soliden Malignome:

A. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Teilnehmern in Teil B muss entweder keine sensibilisierende Mutation für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder eine Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) gemäß den lokalen Testergebnissen fehlen, oder sie müssen bei einer zugelassenen Standardbehandlung für EGFR- oder ALK-positiv fortgeschritten sein nicht-kleinzelliger Lungenkrebs [NSCLC]) b. Kleinzelliger Lungenkrebs c. Melanom d. Blasen-Urothelkarzinom e. Humanes Papillomavirus-negatives Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HPV-ve HNSCC) f. Jede solide Malignität, von der bekannt ist, dass sie Mikrosatelliten-instabil (MSI) mit hoher/Mismatch-Reparatur (MMR)-defizient ist g. Jede solide Malignität, von der bekannt ist, dass sie eine hohe Tumormutationslast/Belastung aufweist

• Teil C: Die Teilnehmer müssen eine der unten aufgeführten histologisch oder zytologisch bestätigten inoperablen (lokal fortgeschrittenen oder metastasierten) soliden Malignome haben und dürfen zuvor kein anti-programmed cell death protein 1 (PD-1)/programmed death -ligand 1 erhalten haben ( PD-L1)-Therapie und muss bei Studieneintritt eine messbare Erkrankung haben, definiert durch RECIST 1.1.

  1. Mikrosatellitenstabiler (MSS)-CRC
  2. HPV-ve metastasierendes oder rezidivierendes HPV-ve HNSCC der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx oder des Larynx
  3. Urothelkarzinom der Blase
• Teil D: Die Teilnehmer müssen das resezierte adjuvante Melanom abgeschlossen haben und bei Studieneintritt klinisch krankheitsfrei sein. Die Teilnehmer dürfen jede adjuvante Standardtherapie vor Studieneintritt absolvieren, und diejenigen, die für keine adjuvante Standardbehandlung in Frage kommen oder eine solche Behandlung ablehnen, dürfen dieser Studie zustimmen, solange alle Behandlungsoptionen transparent sind offengelegt und in der Krankenakte des Teilnehmers dokumentiert.
• Teile A und D: Die Teilnehmer müssen eine in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe zur Verfügung haben (z. B. aus ihrer früheren Operation), die für die für diese Studie erforderliche Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) geeignet ist.
• Teile B und C: Die Teilnehmer müssen bei Studieneintritt mindestens 1 Läsion haben, die für die obligatorische frische Tumorbiopsie zugänglich ist, und eine Biopsie vorlegen, die für die für diese Studie erforderliche Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) geeignet ist. Eine vorhandene (archivierte) FFPE-Tumorprobe kann stattdessen nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor für NGS verwendet werden.
• Die Teilnehmer müssen eine Auflösung der toxischen Wirkung(en) von der vorherigen Therapie auf Grad 1 oder weniger aufweisen. Teilnehmer mit einer Neuropathie oder Alopezie Grad ≤2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium. Wenn ein Teilnehmer eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gray (Gy) erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
• Der Teilnehmer ist bereit, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (männliche und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter) eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
• Teilnehmer mit einer Leistungsskala (PS) von 0 oder 1 auf der PS der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Lebenserwartung > 12 Wochen beim Screening
• Teilnehmer mit ausreichender Organ- und Markfunktion
• Teile A und D: Der Teilnehmer muss dem erforderlichen Aphereseverfahren zustimmen und zusätzliche Einschlusskriterien gemäß dem lokalen institutionellen Aphereseverfahren erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• Behandlung mit einem der folgenden:

  1. Alle Prüfsubstanzen, monoklonale Anti-Krebs-Antikörper, therapeutische Anti-Krebs-Impfstoffe, Immunstimulanzien (z. B. IL-2) oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von mRNA-4157 oder Pembrolizumab (nur Hinweis nach vorheriger Behandlung mit Pembrolizumab ist eine 2-wöchige Auswaschung erforderlich)
  2. Jegliche Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis von mRNA-4157 oder Pembrolizumab
  3. Impfung mit Lebendviren innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis von mRNA-4157 oder Pembrolizumab. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.
  4. Jede systemische Steroidtherapie oder andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von mRNA-4157 oder Pembrolizumab
  5. Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten [RBCs]) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb 1 Woche der NGS-Blutprobe während des Screenings und 4 Wochen der ersten Dosis von mRNA-4157 oder Pembrolizumab
• Eine vorherige PD-1/PD-L1-Behandlung ist für Teilnehmer in den Teilen A, B und D dieser Studie zulässig, jedoch nur für Teilnehmer, die bei ihrer vorherigen PD-1/PD-L1-Behandlung ohne teilweises oder vollständiges Ansprechen Fortschritte gemacht haben, und ohne Absetzen wegen arzneimittelbedingter Toxizität sind förderfähig.
• Aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche
• Jede klinisch signifikante Herzerkrankung, definiert als Klasse III oder IV der New York Heart Association innerhalb der letzten 6 Monate des Screenings, es sei denn, die Krankheit ist nach Ansicht des Ermittlers gut kontrolliert
• Eine Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nach Ansicht des Teilnehmers nicht im besten Interesse des Teilnehmers an einer Teilnahme liegen könnten des behandelnden Untersuchers
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Zuvor festgestellte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der in dieser Studie verwendeten Formulierungen
• Hatte eine solide Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung
• Eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, Ausnahmen sind Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, das einer kurativen Therapie unterzogen wurde, oder in situ-Zervixkarzinom
• Teilnehmer, die an einer Apherese teilnehmen; obligatorisch in der Apherese-Expansionsphase-Kohorte Teil A und Teil D (optional für andere Studienteile), dürfen an keinem Tag, an dem eine Apherese durchgeführt wird, eines der Ausschlusskriterien erfüllen, weder protokollspezifische Apherese-Kriterien noch gemäß lokalem institutionellem Apherese-Protokoll.