Bezpieczeństwo, tolerancja i immunogenność samego mRNA-4157 u uczestników z usuniętymi guzami litymi oraz w skojarzeniu z pembrolizumabem u uczestników z nieoperacyjnymi guzami litymi (KEYNOTE-603)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥18 lat, którzy są w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę podpisaną i przy obecności świadków oraz wyrazić zgodę na przestrzeganie wymagań protokołu
• Część A: Uczestnicy muszą mieć jeden z potwierdzonych histologicznie litych nowotworów złośliwych wymienionych poniżej, muszą być klinicznie wolni od choroby w momencie włączenia do badania (tj. uczestnicy otrzymujący leczenie adjuwantowe). Uczestnicy będą mogli ukończyć dowolny standard leczenia uzupełniającego przed przystąpieniem do badania, a ci, którzy nie kwalifikują się do żadnego standardowego leczenia uzupełniającego lub którzy odmówią takiego leczenia, będą mogli wyrazić zgodę na to badanie, o ile wszystkie opcje leczenia zostały w przejrzysty sposób ujawnione i udokumentowane w dokumentacji medycznej uczestnika.
• Część B: Uczestnicy muszą mieć jeden z potwierdzonych histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjnych (miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych) litych nowotworów złośliwych wymienionych poniżej, mieć mierzalną chorobę w momencie włączenia do badania, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1., i zostać uznanym za odpowiedniego do leczenia pembrolizumabem; w tym badaniu pembrolizumab będzie uważany za badany lek eksperymentalny.

Uczestnicy z jednym z następujących litych nowotworów złośliwych:

A. Niedrobnokomórkowy rak płuca (uczestnicy części B muszą albo nie mieć mutacji uwrażliwiającej receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) albo translokacji kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) zgodnie z lokalnymi wynikami testów, albo muszą mieć progresję zgodnie z zatwierdzonym standardem leczenia dla EGFR lub ALK-dodatnich niedrobnokomórkowy rak płuca [NSCLC]) b. Drobnokomórkowy rak płuc C. czerniak D. Rak urotelialny pęcherza moczowego e. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi bez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV-ve HNSCC) f. Każdy lity nowotwór, o którym wiadomo, że jest niestabilny mikrosatelitarnie (MSI) z wysokim/niedoborem naprawy niedopasowania (MMR), g. Każdy lity nowotwór złośliwy, o którym wiadomo, że ma wysokie obciążenie mutacyjne guza

• Część C: Uczestnicy muszą mieć jeden z potwierdzonych histologicznie lub cytologicznie nieresekcyjnych (miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych) litych nowotworów złośliwych wymienionych poniżej, nie mogą otrzymać wcześniej białka 1 przeciw programowanej śmierci komórkowej (PD-1)/ligandu 1 programowanej śmierci ( PD-L1) i musi mieć mierzalną chorobę na początku badania określoną przez RECIST 1.1.

  1. Stabilny mikrosatelitarnie (MSS)-CRC
  2. HPV-ve przerzutowy lub nawrotowy HPV-ve HNSCC jamy ustnej, części ustnej gardła, gardła dolnego lub krtani
  3. Rak urotelialny pęcherza moczowego
• Część D: Uczestnicy muszą mieć ukończoną resekcję czerniaka adiuwantowego i muszą być klinicznie wolni od choroby w momencie włączenia do badania. Uczestnicy będą mogli ukończyć dowolny standard leczenia uzupełniającego przed przystąpieniem do badania, a ci, którzy nie kwalifikują się do żadnego standardowego leczenia uzupełniającego lub którzy odmówią takiego leczenia, będą mogli wyrazić zgodę na to badanie, o ile wszystkie opcje leczenia zostały w przejrzysty sposób ujawnione i udokumentowane w dokumentacji medycznej uczestnika.
• Części A i D: Uczestnicy muszą mieć dostępną próbkę guza utrwaloną w formalinie, zatopioną w parafinie (FFPE) (na przykład z ich wcześniejszej operacji), która jest odpowiednia do sekwencjonowania nowej generacji (NGS) wymaganego w tym badaniu.
• Części B i C: Uczestnicy muszą mieć co najmniej 1 zmianę nadającą się do obowiązkowej świeżej biopsji guza w chwili rozpoczęcia badania i dostarczyć biopsję odpowiednią do sekwencjonowania nowej generacji (NGS) wymaganego w tym badaniu. Zamiast tego można użyć istniejącej (archiwalnej) próbki guza FFPE do NGS po omówieniu z monitorem medycznym.
• Uczestnicy muszą mieć ustąpienie efektów toksycznych z wcześniejszej terapii do stopnia 1 lub niższego. Wyjątkiem od tego kryterium są uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 lub łysieniem. Jeśli uczestnik przeszedł poważny zabieg chirurgiczny lub radioterapię >30 grejów (Gy), musiał ustąpić po toksyczności i/lub powikłaniach interwencji do stopnia 1. lub niższego.
• Uczestnik wyraża chęć stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym).
• Uczestnicy ze Skalą Wydajności (PS) 0 lub 1 w Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni podczas badań przesiewowych
• Uczestnicy z odpowiednią funkcją narządów i szpiku
• Części A i D: Uczestnik musi wyrazić zgodę na wymaganą procedurę aferezy i spełnić dodatkowe kryteria włączenia zgodnie z lokalną procedurą aferezy w placówce.

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie dowolnym z poniższych:

  1. Wszelkie badane czynniki, przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne, przeciwnowotworowa terapeutyczna szczepionka, immunostymulant (na przykład IL-2) lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki mRNA-4157 lub pembrolizumabu (tylko uwaga wymagane jest 2-tygodniowe wypłukiwanie z wcześniejszego leczenia pembrolizumabem)
  2. Jakakolwiek chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki mRNA-4157 lub pembrolizumabu
  3. Szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od pierwszej dawki mRNA-4157 lub pembrolizumabu. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
  4. Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki mRNA-4157 lub pembrolizumabu
  5. Transfuzja produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych [RBC]) lub podawanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (w tym czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów/makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowana erytropoetyna) w ciągu 1 tydzień próbki krwi NGS podczas skriningu i 4 tygodnie pierwszej dawki mRNA-4157 lub pembrolizumabu
• Uprzednie leczenie PD-1/PD-L1 jest dozwolone w przypadku uczestników części A, B i D tego badania, ale tylko uczestników, u których nastąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia PD-1/PD-L1 bez częściowej lub całkowitej odpowiedzi oraz bez przerwania leczenia z powodu toksyczności związanej z narkotykami są kwalifikowalne.
• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności
• Każda klinicznie istotna choroba serca zdefiniowana jako III lub IV klasa według New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy badania przesiewowego, chyba że w opinii badacza choroba jest dobrze kontrolowana
• Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Wcześniej stwierdzona nadwrażliwość na składniki preparatów użytych w tym badaniu
• Miał lity narząd lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego
• Uczestnicy z historią śródmiąższowej choroby płuc
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Uczestnicy biorący udział w aferezie; obowiązkowe w kohorcie fazy ekspansji aferezy Części A i Części D (opcjonalnie dla innych części badania), nie mogą spełniać żadnego z kryteriów wykluczenia w żadnym dniu, w którym wykonywana jest afereza, ani kryteriów aferezy specyficznych dla protokołu, ani lokalnego protokołu aferezy instytucjonalnej.