Segurança, tolerabilidade e imunogenicidade do mRNA-4157 sozinho em participantes com tumores sólidos ressecados e em combinação com pembrolizumabe em participantes com tumores sólidos irressecáveis (KEYNOTE-603)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher, ≥18 anos com capacidade de entender e fornecer consentimento informado assinado e testemunhado e concordar em cumprir os requisitos do protocolo
• Parte A: Os participantes devem ter uma das malignidades sólidas confirmadas histologicamente listadas abaixo, devem estar clinicamente livres de doença na entrada do estudo (ou seja, participantes no ambiente adjuvante). Os participantes terão permissão para concluir qualquer terapia adjuvante padrão antes da entrada no estudo, e aqueles que não forem elegíveis para nenhum tratamento adjuvante padrão ou que recusarem tal tratamento poderão consentir neste estudo, desde que todas as opções de tratamento tenham sido claramente divulgadas e documentadas no prontuário do participante.
• Parte B: Os participantes devem ter uma das malignidades sólidas irressecáveis ​​(localmente avançadas ou metastáticas) confirmadas histológica ou citologicamente listadas abaixo, ter doença mensurável na entrada do estudo definida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.1., e ser considerado adequado para tratamento com pembrolizumabe; neste estudo, o pembrolizumabe será considerado um medicamento em estudo experimental.

Participantes com qualquer uma das seguintes malignidades sólidas:

a. Câncer de pulmão de células não pequenas (os participantes da Parte B devem não ter mutação sensibilizadora do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou translocação da quinase do linfoma anaplásico (ALK) de acordo com os resultados do teste local ou devem ter progredido no tratamento padrão aprovado para EGFR ou ALK positivo câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC]) b. Câncer de pulmão de pequenas células c. Melanoma D. Carcinoma urotelial da bexiga e. Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço negativo para papilomavírus humano (HNSCC HPV-ve) f. Qualquer malignidade sólida conhecida por ser deficiente em microssatélites instáveis ​​(MSI)/reparação incompatível (MMR) g. Qualquer malignidade sólida conhecida por ter uma alta carga/carga mutacional tumoral

• Parte C: Os participantes devem ter uma das malignidades sólidas irressecáveis ​​(localmente avançadas ou metastáticas) confirmadas histológica ou citologicamente listadas abaixo, não devem ter recebido previamente anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1)/ligante de morte programada 1 ( terapia PD-L1) e deve ter doença mensurável na entrada do estudo definida pelo RECIST 1.1.

  1. Microssatélite estável (MSS)-CRC
  2. HNSCC HPV-ve metastático ou recorrente da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe
  3. Carcinoma urotelial da bexiga
• Parte D: Os participantes devem ter melanoma adjuvante ressecado e devem estar clinicamente livres de doença no início do estudo. Os participantes terão permissão para concluir qualquer terapia adjuvante padrão antes da entrada no estudo, e aqueles que não forem elegíveis para nenhum tratamento adjuvante padrão ou que recusarem tal tratamento poderão consentir neste estudo, desde que todas as opções de tratamento tenham sido claramente divulgadas e documentadas no prontuário do participante.
• Partes A e D: Os participantes devem ter uma amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) disponível (por exemplo, de sua cirurgia anterior) que seja adequada para o sequenciamento de próxima geração (NGS) necessário para este estudo.
• Partes B e C: Os participantes devem ter pelo menos 1 lesão passível de biópsia obrigatória de tumor fresco na entrada do estudo e fornecer uma biópsia adequada para o sequenciamento de próxima geração (NGS) necessário para este estudo. Uma amostra de tumor FFPE existente (de arquivo) pode ser usada para NGS após discussão com o monitor médico.
• Os participantes devem ter resolução do(s) efeito(s) tóxico(s) da terapia anterior até Grau 1 ou inferior. Os participantes com neuropatia ou alopecia de Grau ≤2 são uma exceção a este critério. Se um participante recebeu cirurgia de grande porte ou radioterapia de >30 gray (Gy), ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção para Grau 1 ou menos.
• O participante está disposto a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (participantes masculinos e femininos com potencial para engravidar).
• Participantes com Escala de Desempenho (PS) de 0 ou 1 no Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS
• Expectativa de vida > 12 semanas na triagem
• Participantes com função adequada de órgão e medula
• Partes A e D: O participante deve consentir com o procedimento de aférese exigido e atender aos critérios de inclusão adicionais de acordo com o procedimento de aférese institucional local.

Critério de exclusão:

• Tratamento com qualquer um dos seguintes:

  1. Quaisquer agentes em investigação, anticorpo monoclonal anticâncer, vacina terapêutica anticâncer, imunoestimulante (por exemplo, IL-2) ou drogas em estudo de um estudo clínico anterior dentro de 4 semanas após a primeira dose de mRNA-4157 ou pembrolizumabe (observe apenas é necessária uma lavagem de 2 semanas do tratamento anterior com pembrolizumabe)
  2. Qualquer quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas após a primeira dose de mRNA-4157 ou pembrolizumabe
  3. Vacinação com vírus vivo dentro de 30 dias após a primeira dose de mRNA-4157 ou pembrolizumabe. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas.
  4. Qualquer terapia com esteroides sistêmicos ou outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias após a primeira dose de mRNA-4157 ou pembrolizumabe
  5. Transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos [RBCs]) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de granulócitos/macrófagos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante) dentro 1 semana da amostra de sangue NGS durante a triagem e 4 semanas da primeira dose de mRNA-4157 ou pembrolizumabe
• O tratamento anterior com PD-1/PD-L1 é permitido para participantes nas Partes A, B e D deste estudo, mas apenas participantes que progrediram em seu tratamento anterior com PD-1/PD-L1 sem uma resposta parcial ou completa, e sem descontinuação por toxicidade relacionada ao medicamento são elegíveis.
• Metástases ativas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos
• Tem história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual
• Tem diagnóstico de imunodeficiência
• Qualquer doença cardíaca clinicamente significativa definida como classe III ou IV da New York Heart Association nos últimos 6 meses da triagem, a menos que, na opinião do investigador, a doença esteja bem controlada
• Um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação durante toda a duração do estudo ou não ser do interesse do participante participar, na opinião do investigador do tratamento
• Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações utilizadas neste estudo
• Teve um órgão sólido ou transplante alogênico de medula óssea
• Participantes com história de doença pulmonar intersticial
• Uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Uma história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Hepatite B ou Hepatite C ativa conhecida
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, as exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia curativa ou câncer cervical in situ
• Participantes que participam de aférese; obrigatório na coorte da fase de expansão da aférese Parte A e Parte D (opcional para outras partes do estudo), não deve atender a nenhum dos critérios de exclusão em qualquer dia em que a aférese for realizada, seja por critérios de aférese específicos do protocolo ou por protocolo de aférese institucional local.