Seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de mRNA-4157 solo en participantes con tumores sólidos resecados y en combinación con pembrolizumab en participantes con tumores sólidos irresecables (KEYNOTE-603)

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, ≥18 años con la capacidad de comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado y presenciado, y aceptar cumplir con los requisitos del protocolo
• Parte A: los participantes deben tener una de las neoplasias malignas sólidas confirmadas histológicamente que se enumeran a continuación, deben estar clínicamente libres de enfermedad al ingresar al estudio (es decir, participantes en el entorno adyuvante). A los participantes se les permitirá completar cualquier tratamiento adyuvante de atención estándar antes de ingresar al estudio, y aquellos que no sean elegibles para ningún tratamiento adyuvante de atención estándar o que rechacen dicho tratamiento podrán dar su consentimiento para este estudio, siempre que todas las opciones de tratamiento se hayan definido de manera transparente. revelado y documentado en el registro médico del participante.
• Parte B: los participantes deben tener una de las neoplasias malignas sólidas irresecables (localmente avanzadas o metastásicas) confirmadas histológica o citológicamente que se enumeran a continuación, tener una enfermedad medible al ingresar al estudio definida por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión 1.1. y ser considerado apto para el tratamiento con pembrolizumab; en este estudio, pembrolizumab se considerará un fármaco de estudio en investigación.

Participantes con cualquiera de las siguientes neoplasias malignas sólidas:

a. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (los participantes en la Parte B deben carecer de la mutación sensibilizadora del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o la translocación de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) según los resultados de las pruebas locales o deben haber progresado en el tratamiento estándar de atención aprobado para EGFR o ALK positivo cáncer de pulmón de células no pequeñas [CPCNP]) b. Cáncer de pulmón de células pequeñas c. Melanoma D. Carcinoma urotelial vesical e. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello negativo para el virus del papiloma humano (HPV-ve HNSCC) f. Cualquier malignidad sólida conocida por ser inestable en microsatélites (MSI) alta/reparación de desajustes (MMR) deficiente g. Cualquier malignidad sólida conocida por tener una alta carga/carga mutacional tumoral

• Parte C: los participantes deben tener una de las neoplasias malignas sólidas irresecables (localmente avanzadas o metastásicas) confirmadas histológica o citológicamente que se enumeran a continuación, no deben haber recibido antes proteína de muerte celular antiprogramada 1 (PD-1)/ligando de muerte programada 1 ( PD-L1), y debe tener una enfermedad medible al ingresar al estudio definida por RECIST 1.1.

  1. Microsatélite estable (MSS)-CRC
  2. HPV-ve metastásico o recurrente HPV-ve HNSCC de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe
  3. Carcinoma urotelial de vejiga
• Parte D: los participantes deben haber completado la resección del melanoma adyuvante y deben estar clínicamente libres de enfermedad al ingresar al estudio. A los participantes se les permitirá completar cualquier tratamiento adyuvante de atención estándar antes de ingresar al estudio, y aquellos que no sean elegibles para ningún tratamiento adyuvante de atención estándar o que rechacen dicho tratamiento podrán dar su consentimiento para este estudio, siempre que todas las opciones de tratamiento se hayan definido de manera transparente. revelado y documentado en el registro médico del participante.
• Partes A y D: los participantes deben tener disponible una muestra de tumor fijada en formalina e incrustada en parafina (FFPE) (por ejemplo, de su cirugía anterior) que sea adecuada para la secuenciación de próxima generación (NGS) requerida para este estudio.
• Partes B y C: los participantes deben tener al menos 1 lesión apta para la biopsia tumoral fresca obligatoria al ingresar al estudio y proporcionar una biopsia adecuada para la secuenciación de próxima generación (NGS) requerida para este estudio. Una muestra de tumor FFPE existente (archivo) se puede usar para NGS después de discutirlo con el monitor médico.
• Los participantes deben tener una resolución de los efectos tóxicos de la terapia anterior a Grado 1 o menos. Los participantes con neuropatía o alopecia de Grado ≤2 son una excepción a este criterio. Si un participante recibió cirugía mayor o radioterapia de >30 gray (Gy), debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención a Grado 1 o menos.
• El participante está dispuesto a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (participantes masculinos y femeninos en edad fértil).
• Participantes con Performance Scale (PS) de 0 o 1 en el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS
• Esperanza de vida >12 semanas en la selección
• Participantes con función adecuada de órganos y médula
• Partes A y D: el participante debe dar su consentimiento para el procedimiento de aféresis requerido y cumplir con los criterios de inclusión adicionales según el procedimiento de aféresis institucional local.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

  1. Cualquier agente en investigación, anticuerpo monoclonal contra el cáncer, vacuna terapéutica contra el cáncer, inmunoestimulante (por ejemplo, IL-2) o medicamentos en estudio de un estudio clínico anterior dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de mRNA-4157 o pembrolizumab (nota solo se requiere un lavado de 2 semanas del tratamiento previo con pembrolizumab)
  2. Cualquier quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de mRNA-4157 o pembrolizumab
  3. Vacunación con virus vivo dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de mRNA-4157 o pembrolizumab. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.
  4. Cualquier terapia con esteroides sistémicos u otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de mRNA-4157 o pembrolizumab
  5. Transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos [RBC]) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) dentro 1 semana de la muestra de sangre NGS durante la selección y 4 semanas de la primera dosis de mRNA-4157 o pembrolizumab
• Se permite el tratamiento previo con PD-1/PD-L1 para los participantes en las Partes A, B y D de este estudio, pero solo los participantes que hayan progresado en su tratamiento previo con PD-1/PD-L1 sin una respuesta parcial o completa, y sin suspender por toxicidad relacionada con el fármaco son elegibles.
• Metástasis activas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia
• Cualquier enfermedad cardíaca clínicamente significativa definida como clase III o IV de la New York Heart Association en los últimos 6 meses desde la selección, a menos que, en opinión del investigador, la enfermedad esté bien controlada.
• Un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación durante todo el estudio, o que no sea lo mejor para el participante participar, en la opinión del Investigador tratante
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
• Hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones utilizadas en este estudio
• Tuvo un órgano sólido o un alotrasplante de médula ósea
• Participantes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
• Una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Hepatitis B o hepatitis C activa conocida
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo, las excepciones incluyen carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia curativa o cáncer de cuello uterino in situ
• Participantes que participan en la aféresis; obligatorio en la cohorte de la fase de expansión de la aféresis de la Parte A y la Parte D (opcional para otras partes del estudio), no debe cumplir con ninguno de los criterios de exclusión en ningún día en que se realice la aféresis, ya sea con los criterios de aféresis específicos del protocolo o con el protocolo de aféresis institucional local.