Veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van alleen mRNA-4157 bij deelnemers met gereseceerde solide tumoren en in combinatie met pembrolizumab bij deelnemers met inoperabele solide tumoren (KEYNOTE-603)

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw, ≥18 jaar oud met het vermogen om ondertekende en getuige geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven, en stemt ermee in om te voldoen aan de protocolvereisten
• Deel A: Deelnemers moeten een van de hieronder vermelde histologisch bevestigde solide maligniteiten hebben, moeten klinisch ziektevrij zijn bij aanvang van het onderzoek (d.w.z. deelnemers in de adjuvante setting). Het is deelnemers toegestaan ​​om elke adjuvante standaardbehandeling af te ronden voorafgaand aan deelname aan de studie, en degenen die niet in aanmerking komen voor een adjuvante standaardbehandeling of die een dergelijke behandeling afwijzen, mogen toestemming geven voor deze studie, zolang alle behandelingsopties transparant zijn openbaar gemaakt en gedocumenteerd in het medisch dossier van de deelnemer.
• Deel B: Deelnemers moeten een van de histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele (lokaal gevorderde of gemetastaseerde) solide maligniteiten hebben die hieronder worden vermeld, een meetbare ziekte hebben bij aanvang van het onderzoek, gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1., en geschikt worden geacht voor behandeling met pembrolizumab; in deze studie zal pembrolizumab worden beschouwd als een onderzoeksgeneesmiddel.

Deelnemers met een van de volgende solide maligniteiten:

A. Niet-kleincellige longkanker (deelnemers aan deel B moeten volgens lokale testresultaten ofwel epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-sensibiliserende mutatie of anaplastische lymfoomkinase (ALK)-translocatie missen of moeten progressie hebben gemaakt met de goedgekeurde standaardbehandeling voor EGFR of ALK-positief niet-kleincellige longkanker [NSCLC]) b. Kleincellige longkanker c. melanoom d. Blaas urotheelcarcinoom e. Humaan papillomavirus-negatief hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HPV-ve HNSCC) f. Elke solide maligniteit waarvan bekend is dat deze microsatelliet instabiel (MSI) high/mismatch repair (MMR) deficiënt is g. Elke solide maligniteit waarvan bekend is dat deze een hoge tumormutatiebelasting/belasting heeft

• Deel C: Deelnemers moeten een van de histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele (lokaal gevorderde of gemetastaseerde) solide maligniteiten hebben die hieronder worden vermeld, mogen niet eerder anti-geprogrammeerd celdood eiwit 1 (PD-1)/geprogrammeerd dood-ligand 1 ( PD-L1) therapie, en moet een meetbare ziekte hebben bij aanvang van het onderzoek gedefinieerd door RECIST 1.1.

  1. Microsatelliet stabiel (MSS)-CRC
  2. HPV-ve gemetastaseerd of recidiverend HPV-ve HNSCC van de mondholte, orofarynx, hypofarynx of larynx
  3. Blaas urotheelcarcinoom
• Deel D: Deelnemers moeten een gereseceerd adjuvant melanoom hebben voltooid en moeten bij aanvang van het onderzoek klinisch ziektevrij zijn. Het is deelnemers toegestaan ​​om elke adjuvante standaardbehandeling af te ronden voorafgaand aan deelname aan de studie, en degenen die niet in aanmerking komen voor een adjuvante standaardbehandeling of die een dergelijke behandeling afwijzen, mogen toestemming geven voor deze studie, zolang alle behandelingsopties transparant zijn openbaar gemaakt en gedocumenteerd in het medisch dossier van de deelnemer.
• Deel A en D: Deelnemers moeten een in formaline gefixeerd paraffine-ingebed (FFPE) tumormonster beschikbaar hebben (bijvoorbeeld van hun eerdere operatie) dat geschikt is voor de volgende generatie sequencing (NGS) die vereist is voor dit onderzoek.
• Deel B en C: Deelnemers moeten ten minste 1 laesie hebben die vatbaar is voor de verplichte biopsie van een verse tumor bij aanvang van het onderzoek en een biopsie verstrekken die geschikt is voor de volgende generatie sequencing (NGS) die voor dit onderzoek vereist is. Een bestaand (archief) FFPE-tumormonster kan in plaats daarvan worden gebruikt voor NGS na overleg met de medische monitor.
• Bij deelnemers moeten de toxische effecten van eerdere therapie tot graad 1 of lager zijn verdwenen. Deelnemers met Graad ≤2 neuropathie of alopecia vormen een uitzondering op dit criterium. Als een deelnemer een grote operatie of bestraling van >30 grijs (Gy) heeft ondergaan, moet hij hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep tot graad 1 of minder.
• De deelnemer is bereid een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd).
• Deelnemers met Performance Scale (PS) van 0 of 1 op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS
• Levensverwachting >12 weken bij Screening
• Deelnemers met een adequate orgaan- en beenmergfunctie
• Deel A en D: Deelnemer moet instemmen met de vereiste afereseprocedure en voldoen aan aanvullende opnamecriteria per lokale institutionele afereseprocedure.

Uitsluitingscriteria:

• Behandeling met een van de volgende:

  1. Onderzoeksmiddelen, monoklonaal antilichaam tegen kanker, therapeutisch vaccin tegen kanker, immunostimulantia (bijvoorbeeld IL-2) of onderzoeksgeneesmiddelen van een eerder klinisch onderzoek binnen 4 weken na de eerste dosis mRNA-4157 of pembrolizumab (let op: een wash-out van 2 weken is vereist vanaf een eerdere behandeling met pembrolizumab)
  2. Elke chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling binnen 2 weken na de eerste dosis mRNA-4157 of pembrolizumab
  3. Vaccinatie met levend virus binnen 30 dagen na de eerste dosis mRNA-4157 of pembrolizumab. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.
  4. Elke systemische behandeling met steroïden of andere vormen van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen na de eerste dosis mRNA-4157 of pembrolizumab
  5. Transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen [RBC's]) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt/macrofaagkoloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine) binnen 1 week van het NGS-bloedmonster tijdens de screening en 4 weken van de eerste dosis mRNA-4157 of pembrolizumab
• Voorafgaande PD-1/PD-L1-behandeling is toegestaan ​​voor deelnemers aan deel A, B en D van dit onderzoek, maar alleen deelnemers die vooruitgang hebben geboekt op hun eerdere PD-1/PD-L1-behandeling zonder een gedeeltelijke of volledige respons, en zonder stopzetting wegens geneesmiddelgerelateerde toxiciteit komen in aanmerking.
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie
• Elke klinisch significante hartziekte gedefinieerd als New York Heart Association klasse III of IV in de afgelopen 6 maanden na screening, tenzij de ziekte naar de mening van de onderzoeker goed onder controle is
• Een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, deelname gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren of naar de mening niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen van de behandelend onderzoeker
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Eerder geïdentificeerde overgevoeligheid voor componenten van de formuleringen die in deze studie zijn gebruikt
• Had een solide orgaan- of allogene beenmergtransplantatie
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte
• Een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Een bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Bekende actieve hepatitis B of hepatitis C
• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist, uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker
• Deelnemers die deelnemen aan aferese; verplicht in het aferese-uitbreidingsfasecohort deel A en deel D (optioneel voor andere studiedelen), mag niet voldoen aan een van de uitsluitingscriteria op een dag waarop aferese wordt uitgevoerd, hetzij protocolspecifieke aferesecriteria, hetzij volgens het lokale institutionele afereseprotocol.