Безопасность и эффективность пембролизумаба (MK-3475) плюс биниметиниб отдельно или пембролизумаб плюс химиотерапия с биниметинибом или без него у участников с метастатическим колоректальным раком (мКРР) (MK-3475-651)

Критерии включения:

• Не моложе 18 лет
• Имеет гистологически подтвержденный, неоперабельный или метастатический (стадия IV Американского объединенного комитета по раку [седьмое издание AJCC]) колоректальный рак (CRC)
• Имеет местно определяемую немикросателлитную нестабильность, высокую/умелую репарацию несоответствия (не-MSI-H/pMMR) опухолевой статус
• Имеет по крайней мере 1 рентгенологически измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1.
• Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Имеет продолжительность жизни не менее 3 месяцев
• Обладает способностью проглатывать и удерживать лекарство для приема внутрь и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание.
• Имеет адекватную функцию органа
• Участники мужского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение ≥180 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода. Участники мужского пола с беременными партнерами должны дать согласие на использование презерватива.

• Женщины-участники, имеющие право на участие, если они не беременны, не кормят грудью и не являются женщинами детородного возраста (WOCBP) или являются WOCBP, которые соглашаются следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения и в течение ≥180 дней после последней дозы исследуемого лечения.

  • Участники когорты А:

• Ранее лечился фторпиримидином, иринотеканом и оксалиплатином.

  • Участники когорт B и C:

• Не должен проходить предшествующую системную химиотерапию по поводу CRC IV стадии.

  • Участники когорт D и E:

• Должен быть ранее пролечен 1 линией терапии, включая фторпиримидин плюс схему на основе оксалиплатина.

  • Участники когорт A, C и E:
• Исследователь или другой квалифицированный специалист должен выполнить электрокардиограмму (ЭКГ) и эхокардиограмму (ЭХО) в 12 отведениях или сканирование с множественными входами (MUGA) для оценки сердечной функции до включения в исследование.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию в исследовании исследуемого агента или участвовал и получал исследуемую терапию в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 28 дней после введения MK-3475.
• Прошел химиотерапию, радикальную лучевую или биологическую терапию рака в течение 4 недель (до первой дозы исследуемой терапии, или не восстановился до Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE) Gr 1 или выше от любых НЯ, которые были вызваны раком терапевтические средства, введенные более чем за 4 недели до
• Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если только потенциально излечивающее лечение не было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.
• Имеет клинически активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит
• Имеет известную гиперчувствительность, непереносимость или противопоказания к любому компоненту исследуемого лечения, включая премедикацию.
• Имеет любую активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит
• Получал предшествующую терапию соединениями, нацеленными на запрограммированную смерть (PD)-1, PD-L1, PD-L2 или ингибитором пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).
• Имеет аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет с использованием агентов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до рандомизации
• Имеются сведения об инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
• Имеет известную историю гепатита B
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Перенес серьезную операцию и не оправился в достаточной степени от какой-либо токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемой терапии.
• Имеет исходную периферическую невропатию/парестезию
• Имеет какие-либо медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность участника понимать информацию об участнике, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Имеет симптоматическую застойную сердечную недостаточность (CHF)
• В анамнезе острый или хронический панкреатит
• Имеет существующую неконтролируемую артериальную гипертензию (систолическое артериальное давление [САД] ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление [ДАД] ≥100 мм рт.ст.), несмотря на соответствующую медикаментозную терапию
• Имеет в анамнезе тромбоэмболические или цереброваскулярные события в течение 6 месяцев до регистрации
• Имеет нервно-мышечные расстройства, связанные с повышенным уровнем креатинкиназы.

• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 24 часов до первой дозы исследуемого препарата

  • Потенциальные участники когорт A, C или E, которые должны получить биниметиниб:
• Имеет в анамнезе или в настоящее время окклюзию вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска для ОВС

• Имеет дегенеративное заболевание сетчатки

  • Потенциальные участники когорт A, C, D или E:

• Имеет известную историю синдрома Жильбера

  • Потенциальные участники когорт D или E:
• Имеет предыдущее лечение иринотеканом
• Планирует использовать или использует какие-либо растительные препараты/добавки или любые лекарства или продукты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A 4/5 ≤1 нед до начала исследуемого лечения