Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab (MK-3475) plus Binimetinib allein oder Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Binimetinib bei Teilnehmern mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) (MK-3475-651)

Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt
• Hat einen histologisch bestätigten, inoperablen oder metastasierten (Stadium IV American Joint Committee on Cancer [AJCC siebte Ausgabe]) kolorektalen Krebs (CRC)
• Hat einen lokal bestimmten Tumorstatus ohne Mikrosatelliteninstabilität mit hoher/kompetenter Fehlpaarungsreparatur (nicht MSI-H/pMMR).
• Hat mindestens 1 radiologisch messbare Läsion gemäß RECIST 1.1
• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Hat eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Hat die Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren und weist keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien auf, die die Absorption beeinträchtigen könnten.
• Verfügt über eine ausreichende Organfunktion
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für ≥ 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Samenzellen zu spenden. Männliche Teilnehmer mit schwangeren Partnern müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen

• Weibliche Teilnehmer, die zur Teilnahme berechtigt sind, wenn sie nicht schwanger sind, nicht stillen und keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind oder eine WOCBP sind, die sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für ≥ 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung den Richtlinien zur Empfängnisverhütung zu folgen

  • Teilnehmer der Kohorte A:

• Wurde zuvor mit Fluorpyrimidin, Irinotecan und Oxaliplatin behandelt

  • Teilnehmer der Kohorten B und C:

• Darf zuvor keine systemische Chemotherapie gegen Darmkrebs im Stadium IV erhalten haben

  • Teilnehmer der Kohorten D und E:

• Muss zuvor mit einer Therapielinie einschließlich Fluoropyrimidin und einem auf Oxaliplatin basierenden Schema behandelt worden sein

  • Teilnehmer der Kohorten A, C und E:
• Lassen Sie vor der Aufnahme in die Studie ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) und Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multigated-Acquisition-Scan (MUGA) durch den Prüfer oder eine andere qualifizierte Person durchführen, um die Herzfunktion zu beurteilen

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder hat innerhalb von 28 Tagen nach der Verabreichung von MK-3475 ein Prüfgerät verwendet
• Hat innerhalb von 4 Wochen (vor der ersten Dosis der Studientherapie) eine Chemotherapie, eine definitive Bestrahlung oder eine biologische Krebstherapie erhalten oder hat sich aufgrund von Nebenwirkungen, die auf Krebs zurückzuführen waren, nicht auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Gr 1 oder besser erholt Therapeutika, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Hat in der Vorgeschichte ein zweites Malignom, es sei denn, die potenziell heilende Behandlung wurde abgeschlossen, ohne dass seit 2 Jahren Anzeichen eines Malignoms vorliegen
• Hat klinisch aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis
• Hat eine bekannte Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Bestandteil der Studienbehandlung, einschließlich Prämedikation
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat zuvor eine Therapie mit Verbindungen erhalten, die auf den programmierten Tod (PD)-1, PD-L1, PD-L2 oder einen Inhibitor des Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalwegs abzielen
• Hat eine Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva erforderte
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten
• Hat sich einer größeren Operation unterzogen und hat sich vor Beginn der Studientherapie nicht ausreichend von etwaigen Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt
• Hat zu Beginn eine periphere Neuropathie/Parästhesie
• Hat medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen können, die Teilnehmerinformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
• Hat eine symptomatische Herzinsuffizienz (CHF)
• Hat eine Vorgeschichte von akuter oder chronischer Pankreatitis
• Trotz angemessener medikamentöser Therapie besteht eine unkontrollierte arterielle Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP] ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck [DBP] ≥ 100 mmHg).
• In den letzten 6 Monaten vor der Registrierung sind thromboembolische oder zerebrovaskuläre Ereignisse aufgetreten
• Hat neuromuskuläre Störungen, die mit einer erhöhten Kreatinkinase einhergehen

• Ein WOCBP, der innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat

  • Potenzielle Teilnehmer der Kohorten A, C oder E, die Binimetinib erhalten sollen:
• Hat eine Vorgeschichte oder einen aktuellen Netzhautvenenverschluss (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für einen RVO

• Hat eine degenerative Netzhauterkrankung

  • Potenzielle Teilnehmer für die Kohorten A, C, D oder E:

• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms

  • Potenzielle Teilnehmer für Kohorten D oder E:
• Hat eine vorherige Behandlung mit Irinotecan
• Hat die Absicht, pflanzliche Medikamente/Ergänzungsmittel oder Medikamente oder Lebensmittel zu verwenden, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A sind, 4/5 ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung