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Seguridad y eficacia de pembrolizumab (MK-3475) más binimetinib solo o pembrolizumab más quimioterapia con o sin binimetinib en participantes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) (MK-3475-651)

28 de septiembre de 2023 actualizado por: Merck Sharp & Dohme LLC

Un estudio de cohorte múltiple de fase 1b de la combinación de pembrolizumab (MK-3475) más binimetinib solo o la combinación de pembrolizumab más quimioterapia con o sin binimetinib en participantes con cáncer colorrectal metastásico (KEYNOTE-651)

El propósito de este estudio es determinar la seguridad y tolerabilidad y establecer una dosis preliminar recomendada de Fase 2 (RP2D) para las siguientes combinaciones: pembrolizumab más binimetinib (Cohorte A), pembrolizumab más mFOLFOX7 (oxaliplatino 85 mg/m^2; leucovorina [ folinato de calcio] 400 mg/m^2, fluorouracilo [5-FU] 2400 mg/m^2) (Cohorte B), pembrolizumab más mFOLFOX7 y binimetinib (Cohorte C), pembrolizumab más FOLFIRI (irinotecan 180 mg/m^2; leucovorina [folinato de calcio] 400 mg/m^2, 5-FU 2400 mg/m^2 durante 46-48 horas) (cohorte D) y pembrolizumab más FOLFIRI y binimetinib (cohorte E).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

114

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 1Z2
        • Cross Cancer Institute ( Site 0123)
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre ( Site 0122)
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canadá, H2X 3E4
        • Centre Hospitalier de l Universite de Montreal - CHUM ( Site 0124)
      • Montreal, Quebec, Canadá, H3T 1E2
        • Jewish General Hospital ( Site 0121)
  • Estados Unidos
    • California
      • Duarte, California, Estados Unidos, 91010
        • City of Hope National Medical Center ( Site 0102)
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
        • Anschutz Medical Campus, Anschutz Cancer Pavilion ( Site 0106)
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
        • Yale Cancer Center ( Site 0108)
    • Florida
      • Tampa, Florida, Estados Unidos, 33612
        • Moffitt Cancer Center ( Site 0111)
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago ( Site 0105)
    • New Jersey
      • New Brunswick, New Jersey, Estados Unidos, 08903-2681
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey ( Site 0107)
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
        • UPMC Cancer Center/Hillman Cancer Center ( Site 0113)
    • Texas
      • Temple, Texas, Estados Unidos, 76508
        • Baylor Scott and White ( Site 0110)
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
        • Seattle Cancer Care Alliance ( Site 0104)
      • Tacoma, Washington, Estados Unidos, 98405
        • Northwest Medical Specialties, PLLC ( Site 0101)

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Al menos 18 años de edad
  • Tiene un cáncer colorrectal (CRC) confirmado histológicamente, irresecable o metastásico (Estadio IV del American Joint Committee on Cancer [AJCC séptima edición])
  • Tiene un estado tumoral determinado localmente de inestabilidad no microsatélite alta/reparación de desajuste competente (no MSI-H/pMMR)
  • Tiene al menos 1 lesión medible radiológicamente según lo definido por RECIST 1.1
  • Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
  • Tiene una esperanza de vida de al menos 3 meses.
  • Tiene la capacidad de tragar y retener la medicación oral y no tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción.
  • Tiene una función adecuada del órgano.
  • Los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante ≥180 días, después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período. Los participantes masculinos con parejas embarazadas deben aceptar usar un condón

  • Participantes femeninas elegibles para participar si no están embarazadas, no están amamantando y no son mujeres en edad fértil (WOCBP) o son una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante ≥180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio

    • Participantes de la cohorte A:

  • Ha sido tratado previamente con fluoropirimidina, irinotecán y oxaliplatino

    • Participantes de las cohortes B y C:

  • No debe haber recibido quimioterapia sistémica previa para el CCR en estadio IV

    • Participantes de las cohortes D y E:

  • Debe haber sido tratado previamente con 1 línea de terapia que incluya una fluoropirimidina más un régimen basado en oxaliplatino

    • Participantes de las cohortes A, C y E:
  • Tener un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) realizada por el investigador u otra persona calificada para evaluar la función cardíaca antes de la inscripción en el estudio

Criterio de exclusión:

  • Está participando y recibiendo terapia de estudio en un estudio de un agente en investigación o ha participado y recibido terapia de estudio en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de los 28 días posteriores a la administración de MK-3475
  • Ha recibido quimioterapia, radiación definitiva o terapia biológica contra el cáncer dentro de las 4 semanas (antes de la primera dosis de la terapia del estudio, o no se ha recuperado a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Gr 1 o mejor de cualquier EA que se deba al cáncer tratamientos administrados más de 4 semanas antes
  • Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.
  • Tiene metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activas y/o meningitis carcinomatosa
  • Tiene hipersensibilidad conocida, intolerancia o contraindicación a cualquier componente del tratamiento del estudio, incluida la premedicación.
  • Tiene alguna infección activa que requiera tratamiento sistémico
  • Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
  • Ha recibido terapia previa con compuestos dirigidos a la muerte programada (PD)-1, PD-L1, PD-L2 o un inhibidor de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK)
  • Tiene una enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores
  • Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la aleatorización.
  • Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
  • Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B.
  • Ha recibido la vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
  • Se ha sometido a una cirugía mayor y no se ha recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de comenzar la terapia del estudio.
  • Tiene neuropatía periférica/parestesia basal
  • Tiene alguna condición médica, psiquiátrica, cognitiva o de otro tipo que pueda comprometer la capacidad del participante para comprender la información del participante, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
  • Tiene insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF)
  • Tiene antecedentes de pancreatitis aguda o crónica.
  • Tiene hipertensión arterial existente no controlada (presión arterial sistólica [PAS] ≥150 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] ≥100 mmHg) a pesar de la terapia médica adecuada
  • Tiene antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares dentro de los 6 meses anteriores al registro
  • Tiene trastornos neuromusculares asociados con una creatina quinasa elevada

  • Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • Participantes potenciales para las cohortes A, C o E que recibirán binimetinib:
  • Tiene antecedentes o actual oclusión de la vena retiniana (RVO) o factores de riesgo actuales para RVO

  • Tiene una enfermedad degenerativa de la retina.

    • Participantes potenciales para las cohortes A, C, D o E:

  • Tiene antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert.

    • Participantes potenciales para las cohortes D o E:
  • Tiene un tratamiento previo con irinotecan
  • Tiene planes de usar, o está usando, cualquier medicamento/suplemento a base de hierbas o cualquier medicamento o alimento que sea un fuerte inhibidor o inductor del citocromo P450 3A 4/5 ≤1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Pembrolizumab + Binimetinib (Cohorte A)
Durante la Parte 1, los participantes de la Cohorte A recibirán una dosis estándar (DL1) de pembrolizumab (200 mg) por vía intravenosa (IV) cada 3 semanas (Q3W) más binimetinib por vía oral a una dosis inicial de 30 mg dos veces al día (BID). En función de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) evaluadas durante los primeros 21 días del ciclo 1, la dosis de binimetinib puede aumentarse a 45 mg por vía oral dos veces al día (nivel de dosis 2 [DL2]). Una vez que se identifique un RP2D preliminar para binimetinib en la Parte 1 para la Cohorte A, los participantes recibirán pembrolizumab 200 mg IV Q3W más binimetinib por vía oral en el RP2D preliminar durante la Parte 2.
Biológico: Pembrolizumab
200 mg de solución de pembrolizumab para perfusión IV Q3W
Otros nombres:
  • MK-3475
Droga: Binimetinib
tableta por vía oral BID a 30 o 45 mg dependiendo del perfil de DLT
Otros nombres:
  • MEK162 ARRY-162 ARRY-438162
Experimental: Pembrolizumab + mFOLFOX7 (Cohorte B)
Durante la Parte 1, los participantes en la Cohorte B recibirán una dosis estándar (DL1) de pembrolizumab 200 mg IV Q3W más mFOLFOX7 (oxaliplatino 85 mg/m^2; leucovorina [folinato de calcio] 400 mg/m^2; fluorouracilo [5-FU ] 2400 mg/m^2 durante 46-48 horas) IV cada 2 semanas (Q2W). Según las DLT evaluadas durante los 28 días iniciales del Ciclo 1, la dosis de mFOLFOX7 puede reducirse a oxaliplatino 70 mg/m^2; leucovorina (folinato de calcio) 400 mg/m^2; 5-FU 2000 mg/m^2 durante 46-48 horas] IV Q2W. Una vez que se identifica un RP2D preliminar para mFOLFOX7 en la Parte 1 para la Cohorte B, los participantes recibirán pembrolizumab 200 mg IV Q3W más mFOLFOX7 en el RP2D preliminar durante la Parte 2.
Biológico: Pembrolizumab
200 mg de solución de pembrolizumab para perfusión IV Q3W
Otros nombres:
  • MK-3475
Droga: Oxaliplatino
85 mg/m^2 como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7. La dosis se puede reducir a 70 mg/m^2 si la dosis estándar de mFOLFOX7 se considera demasiado tóxica por mTPI, según la aparición de DLT.
Droga: Leucovorina
400 mg/m^2 como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7 o FOLFIRI, según la asignación.
Otros nombres:
  • folinato de calcio
Droga: 5-fluorouracilo [5-FU]
2400 mg/m^2 durante 46-48 horas como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7 o FOLFIRI, según la asignación. La dosis se puede reducir a 2000 mg/m^2 si la dosis estándar de mFOLFOX7 o FOLFIRI se considera demasiado tóxica por mTPI, según la aparición de DLT.
Experimental: Pembrolizumab + mFOLFOX7 + Binimetinib (Cohorte C)
Después de identificar un RP2D para mFOLFOX7 en la Parte 1 para la Cohorte B, los participantes pueden inscribirse en la Cohorte C y recibir pembrolizumab 200 mg IV Q3W más mFOLFOX7 en el RP2D Q2W preliminar en combinación con binimetinib por vía oral a una dosis inicial de 30 mg BID durante la Parte 1 . Según las DLT evaluadas durante los 28 días iniciales del Ciclo 1, la dosis de binimetinib puede aumentarse a 45 mg por vía oral dos veces al día (DL2). Una vez que se identifica un RP2D preliminar para binimetinib en la Parte 1 para esta cohorte, los participantes en la Parte 2 recibirán pembrolizumab 200 mg IV Q3W más mFOLFOX7 en el RP2D determinado para la Cohorte B Q2W más binimetinib por vía oral en el RP2D determinado para la Cohorte C en la Parte 1.
Biológico: Pembrolizumab
200 mg de solución de pembrolizumab para perfusión IV Q3W
Otros nombres:
  • MK-3475
Droga: Binimetinib
tableta por vía oral BID a 30 o 45 mg dependiendo del perfil de DLT
Otros nombres:
  • MEK162 ARRY-162 ARRY-438162
Droga: Oxaliplatino
85 mg/m^2 como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7. La dosis se puede reducir a 70 mg/m^2 si la dosis estándar de mFOLFOX7 se considera demasiado tóxica por mTPI, según la aparición de DLT.
Droga: Leucovorina
400 mg/m^2 como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7 o FOLFIRI, según la asignación.
Otros nombres:
  • folinato de calcio
Droga: 5-fluorouracilo [5-FU]
2400 mg/m^2 durante 46-48 horas como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7 o FOLFIRI, según la asignación. La dosis se puede reducir a 2000 mg/m^2 si la dosis estándar de mFOLFOX7 o FOLFIRI se considera demasiado tóxica por mTPI, según la aparición de DLT.
Experimental: Pembrolizumab + FOLFIRI (Cohorte D)
Durante la Parte 1, los participantes en la Cohorte D recibirán una dosis estándar (DL1) de pembrolizumab 200 mg IV Q3W más FOLFIRI (irinotecán 180 mg/m^2; leucovorina [folinato de calcio] 400 mg/m^2; 5-FU 2400 mg /m^2 durante 46-48 horas) IV Q2W. Según las DLT evaluadas durante los primeros 28 días del Ciclo 1, la dosis de FOLFIRI puede reducirse a 150 mg/m^2 de irinotecán; leucovorina (folinato de calcio) 400 mg/m^2; 5-FU 2000 mg/m^2 durante 46-48 horas) IV Q2W. Una vez que se identifique un RP2D preliminar para FOLFIRI en la Parte 1 para la Cohorte D, los participantes recibirán pembrolizumab 200 mg IV Q3W más FOLFIRI en el RP2D preliminar durante la Parte 2.
Biológico: Pembrolizumab
200 mg de solución de pembrolizumab para perfusión IV Q3W
Otros nombres:
  • MK-3475
Droga: Leucovorina
400 mg/m^2 como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7 o FOLFIRI, según la asignación.
Otros nombres:
  • folinato de calcio
Droga: 5-fluorouracilo [5-FU]
2400 mg/m^2 durante 46-48 horas como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7 o FOLFIRI, según la asignación. La dosis se puede reducir a 2000 mg/m^2 si la dosis estándar de mFOLFOX7 o FOLFIRI se considera demasiado tóxica por mTPI, según la aparición de DLT.
Droga: Irinotecán
180 mg/m^2 como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel FOLFIRI. La dosis se puede reducir a 150 mg/m^2 si la dosis estándar de FOLFIRI se considera demasiado tóxica por mTPI, según la aparición de DLT.
Experimental: Pembrolizumab + FOLFIRI + Binimetinib (Cohorte E)
Después de identificar un RP2D para FOLFIRI en la Parte 1 para la Cohorte D, los participantes pueden inscribirse en la Cohorte E y recibir pembrolizumab 200 mg IV Q3W más FOLFIRI en el RP2D Q2W preliminar en combinación con binimetinib por vía oral a una dosis inicial de 30 mg BID durante la Parte 1 . Según las DLT evaluadas durante los 28 días iniciales del Ciclo 1, la dosis de binimetinib puede aumentarse a 45 mg por vía oral dos veces al día (DL2). Una vez que se identifique un RP2D preliminar para binimetinib en la Parte 1 para esta cohorte, los participantes en la Parte 2 recibirán pembrolizumab 200 mg IV Q3W más FOLFIRI en el RP2D determinado para la Cohorte D Q2W más binimetinib por vía oral en el RP2D determinado para la Cohorte E en la Parte 1.
Biológico: Pembrolizumab
200 mg de solución de pembrolizumab para perfusión IV Q3W
Otros nombres:
  • MK-3475
Droga: Binimetinib
tableta por vía oral BID a 30 o 45 mg dependiendo del perfil de DLT
Otros nombres:
  • MEK162 ARRY-162 ARRY-438162
Droga: Leucovorina
400 mg/m^2 como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7 o FOLFIRI, según la asignación.
Otros nombres:
  • folinato de calcio
Droga: 5-fluorouracilo [5-FU]
2400 mg/m^2 durante 46-48 horas como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel mFOLFOX7 o FOLFIRI, según la asignación. La dosis se puede reducir a 2000 mg/m^2 si la dosis estándar de mFOLFOX7 o FOLFIRI se considera demasiado tóxica por mTPI, según la aparición de DLT.
Droga: Irinotecán
180 mg/m^2 como infusión IV. Administrado Q2W como parte del cóctel FOLFIRI. La dosis se puede reducir a 150 mg/m^2 si la dosis estándar de FOLFIRI se considera demasiado tóxica por mTPI, según la aparición de DLT.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Porcentaje de participantes con una toxicidad limitante de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Hasta los primeros 28 días de tratamiento
Número de participantes que experimentaron toxicidades que posiblemente, probablemente o definitivamente estén relacionadas con la terapia del estudio; que cumplen con los criterios de gravedad predefinidos; y resultar en un cambio en la dosis dada.
Hasta los primeros 28 días de tratamiento

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
La ORR se define como el porcentaje de participantes en la población de análisis que tienen una respuesta completa (CR: desaparición de todas las lesiones diana) o una respuesta parcial (RP: ≥30 % de disminución en la suma de los diámetros de las lesiones diana) según RECIST 1.1.
Hasta 2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Merck Sharp & Dohme LLC

Colaboradores

Array BioPharma

Investigadores

  • Director de estudio: Medical Director, Merck Sharp & Dohme LLC

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

16 de febrero de 2018

Finalización primaria (Actual)

8 de septiembre de 2021

Finalización del estudio (Actual)

18 de julio de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

12 de diciembre de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

12 de diciembre de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

15 de diciembre de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

29 de septiembre de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de septiembre de 2023

Última verificación

1 de septiembre de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 3475-651
  • MK-3475-651 (Otro identificador: Merck Protocol Number)
  • 2017-000356-26 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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