Пембролизумаб при гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

1. Подтвержденный диагноз распространенной гепатоцеллюлярной карциномы (в соответствии с рекомендациями AASLD)
2. Подтвержденная хроническая инфекция вирусом гепатита В, определяемая положительным результатом на HBsAg.
3. Для пациентов с положительным результатом на HBsAg противовирусная терапия ВГВ должна проводиться не менее 12 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл до введения первой дозы исследуемого препарата. Субъекты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения.
4. Степень заболевания не поддается лечебной хирургии или локоабляции.

5. Пациенты, которые подходят и согласны с биопсией опухоли на исходном уровне и после лечения Критерии включения субъектов

   Чтобы иметь право на участие в этом испытании, субъект должен:

6. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
7. Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
8. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
9. Будьте готовы предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день. Субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может представить архивный образец только с согласия Спонсора.
10. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.

11. Демонстрация адекватной функции органов, как определено, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

    Лабораторные показатели адекватной функции органов:

    Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1200/мкл Тромбоциты ≥75000/мкл Гемоглобин ≥8 г/дл без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки) Почечный креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться на месте креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения Общий билирубин в сыворотке печени ≤ 2 мг/дл или прямой билирубин≤ВГН для пациентов с общим билирубином > 2 мг/дл или прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 5 X ULN Альбумин > 3,0 мг/дл Коагуляция Международный нормализованный коэффициент (INR) или протромбиновое время (PT) илиАктивированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

12. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

13. Субъекты женского пола детородного возраста (раздел 5.7.2) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.7.2 «Контрацепция», в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

    Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

14. Субъекты мужского пола детородного возраста (раздел 5.7.1) должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.7.1- Контрацепция, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
2. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
3. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
4. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
5. Имели солидный орган или гематологическую трансплантацию
6. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение последних 6 месяцев. Все субъекты будут проходить скрининг на наличие варикозного расширения вен пищевода, если только такой скрининг не проводился в течение последних 12 месяцев до первой дозы лечения. Если варикоз присутствует, его следует лечить в соответствии с установленными стандартами до начала пробного лечения.
7. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

8. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

   • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
   • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
9. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключение составляют раковые образования на месте с радикальным лечением или злокачественные новообразования более чем за 3 года до включения в исследование.
10. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
12. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
15. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
16. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
17. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
18. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
19. Имеет нелеченый активный гепатит В. Примечание. Чтобы претендовать на зачисление, противовирусная терапия ВГВ должна проводиться в течение не менее 3 месяцев, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл до первой дозы исследуемого препарата. Те, кто проходит активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны оставаться на той же терапии в течение всего периода пробного лечения. Субъектам с анти-HBc (+) и отрицательным результатом на HBsAg и отрицательным результатом на анти-HBs, а также с вирусной нагрузкой ВГВ менее 100 МЕ/мл не требуется противовирусная профилактика ВГВ, но необходим тщательный мониторинг.
20. Исходный уровень ДНК HBV > 100 МЕ/мл
21. Пациенты с сопутствующей инфекцией ВГС (о чем свидетельствует положительный результат на антитела к ВГС)
22. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.