Атезолизумаб, ритуксимаб, гемцитабин и оксалиплатин у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ, не подходящие для терапии высокими дозами (ARGO)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная CD20 + ve диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома с достаточным диагностическим материалом, полученным либо при постановке диагноза, либо при рецидиве (последнее предпочтительнее), который доступен для направления в Службу диагностики гематологических злокачественных новообразований (HMDS) для определения профиля экспрессии генов и центрального обзора патологии . (См. процедуру скрининга для получения подробной информации о требованиях к биопсии)
• Рефрактерность или рецидив после терапии первой или второй линии ритуксимабом одновременно с химиотерапией на основе антрациклина или антрацендиона (этопозид или гемцитабин разрешены при сопутствующей патологии).

Рефрактерное заболевание должно соответствовать одному из следующих условий:

• Продолжающийся частичный ответ (PR) после прекращения лечения первой линии. Настоятельно рекомендуется повторное подтверждение лимфомы с помощью биопсии, однако, если эти процедуры будут сочтены неуместными, КИ может определить соответствие требованиям после рассмотрения результатов визуализации и истории болезни.
• Продолжающееся стабильное заболевание (SD) после прекращения лечения первой линии. Повторное подтверждение лимфомы биопсией (предпочтительно) рекомендуется, но не обязательно.

• Прогрессирующее заболевание (БП). Биопсия или повторное подтверждение лимфомы рекомендуются, но не являются обязательными.

  o Не подходит для терапии высокими дозами со спасением клеток-предшественников периферической крови по усмотрению исследователя в результате:

• Возраст
• Сопутствующая патология

• Предыдущий ГДТ. Обоснование должно быть четко задокументировано в eCRF и медицинских заметках.

  • Базовые сканы ФДГ-ПЭТ должны демонстрировать положительные очаги поражения, совместимые с анатомическими опухолевыми участками, определенными с помощью КТ.
  • КТ/ПЭТ-сканирование, показывающее как минимум:
• 2 или более четко очерченных поражения/узла с длинной осью >1,5 см и короткой осью ≥1,0 ​​см ИЛИ

• 1 четко очерченное поражение/узел с длинной осью >2,0 см и короткой осью ≥1,0 ​​см.

  • Разрешение токсичности от предыдущей терапии до степени, которая, по мнению исследователя, не является противопоказанием для участия в исследовании.
  • Пациенты в возрасте 16 лет и старше.
  • Готовность участвовать в соответствующих мерах по предотвращению беременности.
• Пациентки женского пола, способные к деторождению и способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче во время скрининга (в течение 14 дней до начала пробного лечения) и согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции (пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы). и презерватив; внутриматочная спираль и презерватив), эффективные с первого введения всех исследуемых препаратов, на протяжении всего исследования и в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, считаются приемлемыми. За исключением случаев хирургической стерильности или ≥ 2 лет после наступления менопаузы.
• Пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению, которые соглашаются принять меры, чтобы не стать отцами детей, используя одну из форм высокоэффективной контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив; внутриматочную спираль и презерватив), эффективную с первого введения. всех исследуемых препаратов, на протяжении всего исследования и в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемой терапии считаются подходящими. Субъекты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы в этот период. Если они не хирургически стерильны.

• Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив плюс спермицидный гель), чтобы предотвратить контакт с плодом или новорожденным.

  • Письменное информированное согласие с использованием текущей версии протокола, информационного листа пациента и формы информированного согласия.
  • Статус производительности ECOG ≤3

Критерий исключения:

• Получал любое из следующих видов лечения в течение двух недель до начала исследуемой терапии (если не указано иное):

  • Противораковые цитотоксические препараты (за исключением кортикостероидов)
  • Лучевая терапия, если только она не применяется в ограниченной области для контроля симптомов, угрожающих жизни/органам.
• ДВККЛ, рефрактерная или рецидивирующая в течение 3 месяцев лечения гемцитабином при ДВККЛ.
• Крупная операция в течение 4 недель после регистрации.
• Лечение любым известным нерыночным лекарственным веществом или экспериментальной терапией в течение 5 терминальных периодов полувыведения или 4 недель до регистрации.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации.
• Ранее существовавшая периферическая невропатия >2 степени.
• Клинически значимое заболевание сердца, в том числе нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда в течение шести месяцев до постановки на учет, застойная сердечная недостаточность (NYHA III-IV), текущая ФВ ЛЖ
• Серьезное сопутствующее неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия в этом исследовании.
• Известное поражение ЦНС лимфомой.
• Известная или предполагаемая повышенная чувствительность к изучаемым методам лечения, которая, по мнению исследователя, является противопоказанием для их участия. Пациенты с известной историей идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственно-индуцированного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита будут исключены из участия в исследовании.
• Известный ВИЧ-положительный статус; положительная серология на гепатит В (определяемая как положительная реакция на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или ядерное антитело гепатита В (анти-HBc)) или С; хроническое или текущее инфекционное заболевание (за исключением данных о предшествующей вакцинации).
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция или любой серьезный эпизод инфекции, требующий лечения внутривенными антибиотиками или госпитализации в течение 2 недель после начала цикла 1. Подозрение на активный или латентный туберкулез необходимо подтвердить положительным результатом на интерферон. анализ высвобождения гамма (IFN-gamma).
• Другое перенесенное или текущее злокачественное новообразование в течение 2 лет до регистрации, если, по мнению исследователя, это не является противопоказанием для участия в исследовании. Субъекты, у которых в анамнезе полностью удален немеланомный рак кожи или успешно вылечена карцинома in situ, имеют право на участие.
• Скрининговые лабораторные значения:
• тромбоциты
• нейтрофилы
• креатинин более чем в 2,0 раза превышает верхний предел нормы (за исключением случаев лимфомы или клиренса креатинина > 60 мл/мин (следует рассчитывать по уравнению Кокрофта и Голта))
• общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхний предел нормы (за исключением случаев, связанных с лимфомой или известным анамнезом болезни Жильбера, не превышает более чем в 3 раза верхний предел нормы)
• АЛТ/АСТ более чем в 2,5 раза превышает верхний предел нормы (за исключением случаев, связанных с лимфомой, не превышает более чем в 5 раз верхний предел нормы)
• щелочная фосфатаза более чем в 2,5 раза выше нормы (за исключением лимфомы, не выше >5 раз выше нормы)
• Субъекты, известные или подозреваемые в неспособности соблюдать протокол исследования.
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит (пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, будут иметь право на участие, как и пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина). Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
• Сыпь должна покрывать
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.
• Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию.
• Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней после начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине в ходе исследования и до 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам CHO или любому компоненту препарата атезолизумаба.