L'atezolizumab, le rituximab, la gemcitabine et l'oxaliplatine chez les patients atteints d'un LDGCB récidivant ou réfractaire ne conviennent pas à un traitement à haute dose (ARGO)

Critère d'intégration:

• Lymphome diffus à grandes cellules B CD20 + ve prouvé histologiquement avec suffisamment de matériel de diagnostic, obtenu au moment du diagnostic ou de la rechute (ce dernier est préférable) qui est disponible pour être transmis au service de diagnostic des hémopathies malignes (HMDS) pour le profilage de l'expression génique et l'examen central de la pathologie . (Voir la procédure de dépistage pour plus de détails sur les exigences en matière de biopsie)
• Réfractaire ou en rechute après les traitements de première ou deuxième ligne par rituximab en association avec une chimiothérapie à base d'anthracycline ou d'anthracènedione (étoposide ou gemcitabine autorisés si comorbides).

La maladie réfractaire doit remplir l'une des conditions suivantes :

• Réponse partielle continue (RP) après l'arrêt du traitement de première ligne. Il est fortement recommandé que le lymphome soit reconfirmé par biopsie. Toutefois, si ces procédures sont jugées inappropriées, l'IC peut déterminer l'éligibilité après examen des résultats d'imagerie et des antécédents de la maladie.
• Maladie stable continue (SD) après l'arrêt du traitement de première intention. La reconfirmation du lymphome par biopsie (de préférence) est recommandée mais pas obligatoire.

• Maladie progressive (MP). La biopsie ou la reconfirmation du lymphome est recommandée mais pas obligatoire.

  o Non éligible à un traitement à haute dose avec sauvetage de cellules progénitrices du sang périphérique à la discrétion de l'investigateur en raison de :

• Âge
• Co-morbidité

• HDT précédent. La justification doit être clairement documentée sur l'eCRF et les notes médicales.

  • Les scans FDG-PET de base doivent démontrer des lésions positives compatibles avec les sites tumoraux anatomiques définis par CT.
  • CT/PET scan montrant au moins :
• 2 lésions/nœuds clairement délimités ou plus avec un axe long > 1,5 cm et un axe court ≥ 1,0 cm OU

• 1 lésion/nœud clairement délimité avec un axe long > 2,0 cm et un axe court ≥ 1,0 cm.

  • Résolution des toxicités du traitement précédent à un grade qui, de l'avis de l'investigateur, ne contre-indique pas la participation à l'étude.
  • Patients âgés de 16 ans ou plus.
  • Volonté de participer aux mesures appropriées de prévention de la grossesse.
• Les patientes fertiles et en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage (dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai) et accepter d'utiliser deux formes de contraception très efficaces (contraception hormonale orale, injectée ou implantée). et préservatif ; un dispositif intra-utérin et un préservatif) efficaces dès la première administration de tous les médicaments à l'étude, tout au long de l'essai et pendant 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude sont considérés comme éligibles. Sauf s'ils sont chirurgicalement stériles ou ≥ 2 ans après le début de la ménopause.
• Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer qui acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception hautement efficace (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif ; un dispositif intra-utérin et un préservatif) efficace dès la première administration de tous les médicaments à l'étude, tout au long de l'essai et pendant 12 mois après la dernière dose du traitement à l'étude sont considérés comme éligibles. Les sujets masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant cette période. Sauf s'ils sont chirurgicalement stériles.

• Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode de contraception barrière (par exemple : préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.

  • Consentement éclairé écrit en utilisant la version actuelle du protocole, de la fiche d'information du patient et du formulaire de consentement éclairé.
  • Statut de performance ECOG ≤3

Critère d'exclusion:

• A reçu l'un des traitements suivants dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude (sauf indication contraire) :

  • Cytotoxiques anticancéreux (hors corticoïdes)
  • Radiothérapie à moins qu'il ne s'agisse d'un domaine limité pour contrôler les symptômes menaçant la vie ou les organes.
• DLBCL réfractaire ou en rechute dans les 3 mois suivant un régime de gemcitabine pour le DLBCL
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Traitement avec toute substance médicamenteuse non commercialisée connue ou thérapie expérimentale dans les 5 demi-vies terminales ou 4 semaines avant l'enregistrement.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Neuropathie périphérique préexistante de grade> 2.
• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les six mois précédant l'enregistrement, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV), une FEVG actuelle de
• Condition médicale concomitante importante et non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation à cette étude
• Atteinte lymphome connue du SNC.
• Hypersensibilité connue ou suspectée aux traitements de l'étude qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquent leur participation. Les patients ayant des antécédents connus de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active seront exclus de la participation à l'étude.
• séropositivité connue ; sérologie positive pour l'hépatite B (définie comme une positivité pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc)) ou C ; maladie infectieuse chronique ou actuelle (sauf preuve de vaccination antérieure).
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement avec des antibiotiques IV ou une hospitalisation dans les 2 semaines suivant le début du cycle 1. La suspicion de tuberculose active ou latente doit être confirmée par un interféron positif test de libération gamma (IFN-gamma).
• Autre tumeur maligne passée ou actuelle dans les 2 ans précédant l'inscription, sauf si, de l'avis de l'investigateur, cela ne contre-indique pas la participation à l'étude. Les sujets qui ont des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
• Valeurs de laboratoire de dépistage :
• plaquettes
• neutrophiles
• créatinine > 2,0 fois la limite supérieure de la normale (sauf si elle est due à un lymphome ou si la clairance de la créatinine > 60 ml/min (doit être calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft et Gault))
• bilirubine totale> 1,5 fois la limite supérieure de la normale (sauf si elle est due à un lymphome ou à des antécédents connus de maladie de Gilbert, pas plus de> 3 fois la limite supérieure de la normale)
• ALT/AST > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (sauf en cas de lymphome, pas plus de > 5 fois la limite supérieure de la normale)
• phosphatase alcaline > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (sauf si elle est due à un lymphome, pas supérieure à > 5 fois la limite supérieure de la normale)
• Sujets connus ou suspectés d'être incapables de se conformer au protocole d'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage.
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite (les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde seront éligibles, tout comme les patients atteints de diabète sucré de type I contrôlé recevant une dose stable d'insuline). Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
• L'éruption doit couvrir
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois
• Patients ayant déjà subi une greffe allogénique.
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude ou anticipation du besoin d'un tel vaccin au cours de l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion.
• Hypersensibilité connue aux produits cellulaires CHO ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.