Atezolizumabe, Rituximabe, Gemcitabina e Oxaliplatina em Pacientes com DLBCL Recidivante ou Refratário Não Adequado para Terapia de Altas Doses (ARGO)

Critério de inclusão:

• Linfoma difuso de grandes células B CD20 +ve histologicamente comprovado com material de diagnóstico suficiente, obtido no diagnóstico ou recidiva (o último é preferível) que está disponível para encaminhamento ao Serviço de Diagnóstico de Malignidades Hematológicas (HMDS) para perfil de expressão gênica e revisão patológica central . (Consulte o procedimento de triagem para obter detalhes sobre os requisitos de biópsia)
• Refratário a, ou recaído após tratamentos de primeira ou segunda linha com rituximabe concomitantemente com antraciclina ou quimioterapia baseada em antracenediona (etoposido ou gencitabina permitido se comorbidade).

A doença refratária deve cumprir um dos seguintes:

• Resposta parcial contínua (RP) desde o término do tratamento de primeira linha. É altamente recomendável que o linfoma seja reconfirmado por biópsia, no entanto, se esses procedimentos forem considerados inadequados, o CI pode determinar a elegibilidade após a revisão dos resultados de imagem e histórico da doença.
• Doença estável contínua (SD) desde o término do tratamento de primeira linha. A reconfirmação do linfoma por biópsia (preferencial) é recomendada, mas não obrigatória.

• Doença progressiva (DP). A biópsia ou reconfirmação do linfoma é recomendada, mas não obrigatória.

  o Não elegível para terapia de alta dose com resgate de células progenitoras de sangue periférico a critério do investigador como resultado de:

• Era
• comorbidade

• HDT anterior. A justificativa deve ser claramente documentada na eCRF e nas anotações médicas.

  • As varreduras FDG-PET de linha de base devem demonstrar lesões positivas compatíveis com locais de tumores anatômicos definidos por TC.
  • Tomografia computadorizada/PET mostrando pelo menos:
• 2 ou mais lesões/nódulos claramente demarcados com eixo longo > 1,5 cm e eixo curto ≥ 1,0 cm OU

• 1 lesão/nó claramente demarcado com eixo longo > 2,0cm e eixo curto ≥1,0cm.

  • Resolução das toxicidades da terapia anterior para um grau que, na opinião do investigador, não contra-indica a participação no estudo.
  • Pacientes com idade igual ou superior a 16 anos.
  • Vontade de participar de medidas apropriadas de prevenção da gravidez.
• Pacientes do sexo feminino que são férteis e com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo durante a triagem (dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental) e concordar em usar duas formas altamente eficazes de contracepção (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo; um dispositivo intra-uterino e preservativo) eficazes desde a primeira administração de todos os medicamentos do estudo, durante todo o estudo e por 12 meses após a última dose da terapia do estudo são considerados elegíveis. A menos que sejam cirurgicamente estéreis ou ≥ 2 anos após o início da menopausa.
• Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar que concordam em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção altamente eficaz (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo; dispositivo intra-uterino e preservativo) eficaz desde a primeira administração de todos os medicamentos do estudo, durante todo o estudo e por 12 meses após a última dose da terapia do estudo são considerados elegíveis. Os indivíduos do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante este período. A menos que sejam cirurgicamente estéreis.

• Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo: preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição ao feto ou recém-nascido

  • Consentimento informado por escrito usando a versão atual do protocolo, folha de informações do paciente e formulário de consentimento informado.
  • Estado de desempenho ECOG ≤3

Critério de exclusão:

• Recebeu qualquer um dos seguintes tratamentos dentro de duas semanas antes do início da terapia do estudo (salvo indicação em contrário):

  • Citotóxicos anticancerígenos (excluindo corticosteróides)
  • Radioterapia, a menos que seja em um campo limitado para controlar sintomas que ameaçam a vida/órgãos.
• DLBCL que é refratário ou recidivou dentro de 3 meses de um regime de gencitabina para DLBCL
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o registro.
• Tratamento com qualquer substância medicamentosa não comercializada conhecida ou terapia experimental dentro de 5 meias-vidas terminais ou 4 semanas antes do registro.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro.
• Neuropatia periférica pré-existente grau >2.
• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio seis meses antes do registro, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA III-IV), FEVE atual de
• Condição médica concomitante significativa e não controlada que, na opinião do investigador, contra-indica a participação neste estudo
• Envolvimento linfoma conhecido do SNC.
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a tratamentos do estudo que, na opinião do investigador, contra-indicam sua participação. Pacientes com histórico conhecido de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa serão excluídos da participação no estudo.
• Positividade para HIV conhecida; sorologia positiva para Hep B (definida como positividade para antígeno de superfície da Hepatite B (HBsAg) ou anticorpo nuclear da Hepatite B (anti-HBc)) ou C; doença infecciosa crônica ou atual (exceto evidência de vacinação anterior).
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização dentro de 2 semanas após o início do Ciclo 1. A suspeita de tuberculose ativa ou latente precisa ser confirmada por interferon positivo ensaio de liberação gama (IFN-gama).
• Outra malignidade passada ou atual dentro de 2 anos antes do registro, a menos que na opinião do investigador não contraindique a participação no estudo. Indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
• Triagem de valores laboratoriais:
• plaquetas
• neutrófilos
• creatinina >2,0 vezes o limite superior normal (a menos que devido a linfoma ou a menos que a depuração de creatinina >60mL/min (deve ser calculada usando a equação de Cockcroft e Gault))
• bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior normal (a menos que devido a linfoma ou história conhecida de doença de Gilbert, não superior a > 3 vezes o limite superior normal)
• ALT/AST > 2,5 vezes o limite superior normal (a menos que devido a linfoma, não superior a > 5 vezes o limite superior normal)
• fosfatase alcalina > 2,5 vezes o limite superior normal (a menos que devido a linfoma, não superior a > 5 vezes o limite superior normal)
• Sujeitos conhecidos ou suspeitos de serem incapazes de cumprir o protocolo do estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.
• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite (pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em dose estável de hormônio de reposição da tireoide serão elegíveis, assim como pacientes com diabetes mellitus Tipo I controlado em dose estável de insulina). Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• A erupção deve cobrir
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Pacientes que já foram submetidos a transplante alogênico.
• Vacinação com uma vacina viva dentro de 28 dias do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células CHO ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.