Atezolizumab, Rituximab, Gemcitabine en Oxaliplatin bij patiënten met recidiverende of refractaire DLBCL niet geschikt voor therapie met hoge doses (ARGO)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen CD20 + ve diffuus grootcellig B-cellymfoom met voldoende diagnostisch materiaal, verkregen bij diagnose of terugval (de laatste heeft de voorkeur) dat beschikbaar is om door te sturen naar de Hematologische Maligniteiten Diagnostische Dienst (HMDS) voor genexpressieprofilering en centrale pathologiebeoordeling . (Zie screeningprocedure voor details over biopsievereisten)
• Ongevoelig voor, of teruggevallen na, eerstelijns- of tweedelijnsbehandelingen met rituximab gelijktijdig met anthracycline of op anthraceendion gebaseerde chemotherapie (etoposide of gemcitabine toegestaan ​​indien comorbide).

Refractaire ziekte moet aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

• Voortdurende partiële respons (PR) na beëindiging van de eerstelijnsbehandeling. Het wordt ten zeerste aanbevolen om het lymfoom opnieuw te bevestigen door middel van een biopsie, maar als deze procedures niet geschikt worden geacht, kan de CI bepalen of u in aanmerking komt na beoordeling van de beeldvormingsresultaten en de ziektegeschiedenis.
• Voortdurende stabiele ziekte (SD) vanaf het beëindigen van de eerstelijnsbehandeling. Herbevestiging van het lymfoom door biopsie (bij voorkeur) wordt aanbevolen, maar is niet verplicht.

• Progressieve ziekte (PD). Biopsie of herbevestiging van het lymfoom wordt aanbevolen, maar is niet verplicht.

  o Komt niet in aanmerking voor therapie met hoge doses met redding van perifere bloedvoorlopercellen naar goeddunken van de onderzoeker als gevolg van:

• Leeftijd
• Comorbiditeit

• Vorige HDT. Reden om duidelijk te worden gedocumenteerd op eCRF en medische notities.

  • Baseline FDG-PET-scans moeten positieve laesies aantonen die compatibel zijn met CT-gedefinieerde anatomische tumorlocaties.
  • CT/PET-scan met minimaal:
• 2 of meer duidelijk afgebakende laesies/knopen met een lange as >1,5 cm en korte as ≥1,0 ​​cm OF

• 1 duidelijk afgebakende laesie/knoop met een lange as >2,0 cm en korte as ≥1,0 ​​cm.

  • Reductie van toxiciteiten van eerdere therapie tot een graad die naar de mening van de onderzoeker geen contra-indicatie vormt voor deelname aan het onderzoek.
  • Patiënten van 16 jaar of ouder.
  • Bereidheid om deel te nemen aan passende maatregelen ter voorkoming van zwangerschap.
• Vrouwelijke patiënten die vruchtbaar zijn en zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben tijdens de screening (binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling) en ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom; een intra-uterien hulpmiddel en condoom) die van kracht zijn vanaf de eerste toediening van alle onderzoeksgeneesmiddelen, gedurende het onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste dosis van de onderzoekstherapie komen in aanmerking. Tenzij ze chirurgisch steriel zijn of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze.
• Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd die ermee instemmen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door één vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom; een spiraaltje en condoom) die effectief is vanaf de eerste toediening van alle onderzoeksgeneesmiddelen, tijdens de proefperiode en gedurende 12 maanden na de laatste dosis studietherapie, worden geacht in aanmerking te komen. Mannelijke proefpersonen moeten gedurende deze periode ook afzien van het doneren van sperma. Tenzij ze chirurgisch steriel zijn.

• Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld: condoom plus zaaddodende gel) om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen

  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming met behulp van de huidige versie van het protocol, het patiënteninformatieblad en het formulier voor geïnformeerde toestemming.
  • ECOG-prestatiestatus ≤3

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende behandelingen ontvangen binnen twee weken voorafgaand aan de start van de studietherapie (tenzij anders vermeld):

  • Cytotoxica tegen kanker (exclusief corticosteroïden)
  • Radiotherapie, tenzij het om een ​​beperkt gebied gaat om levens-/orgaanbedreigende symptomen te beheersen.
• DLBCL dat refractair is voor of terugvalt binnen 3 maanden na een gemcitabine-regime voor DLBCL
• Grote operatie binnen 4 weken na aanmelding.
• Behandeling met een bekend niet op de markt gebracht geneesmiddel of experimentele therapie binnen 5 terminale halfwaardetijden of 4 weken voorafgaand aan registratie.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie.
• Reeds bestaande perifere neuropathie graad >2.
• Klinisch significante hartziekte waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen zes maanden voorafgaand aan registratie, congestief hartfalen (NYHA III-IV), een huidige LVEF van
• Significante gelijktijdige, ongecontroleerde medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie vormt voor deelname aan dit onderzoek
• Bekende lymfoombetrokkenheid van het CZS.
• Bekende of vermoede overgevoeligheid voor onderzoeksbehandelingen die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie vormen voor deelname. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
• Bekende hiv-positiviteit; positieve serologie voor Hep B (gedefinieerd als positiviteit voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of Hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)) of C; chronische of actuele infectieziekte (behalve bewijs van eerdere vaccinatie).
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie of een ernstige infectie-episode die behandeling met intraveneuze antibiotica of ziekenhuisopname binnen 2 weken na het begin van cyclus 1 vereist. Vermoedelijke actieve of latente tuberculose moet worden bevestigd door positief interferon gamma (IFN-gamma)-afgiftetest.
• Andere vroegere of huidige maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan registratie, tenzij dit naar de mening van de onderzoeker geen contra-indicatie vormt voor deelname aan het onderzoek. Onderwerpen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanoom huidkanker, of met succes behandeld in situ carcinoom, komen in aanmerking.
• Screening laboratoriumwaarden:
• bloedplaatjes
• neutrofielen
• creatinine > 2,0 keer de bovengrens van de normaalwaarde (tenzij als gevolg van lymfoom of tenzij creatinineklaring > 60 ml/min (moet worden berekend met behulp van de vergelijking van Cockcroft en Gault))
• totaal bilirubine >1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (tenzij als gevolg van lymfoom of een bekende voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert, niet hoger dan >3 maal de bovengrens van de normaalwaarde)
• ALAT/AST >2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (tenzij vanwege lymfoom, niet hoger dan >5 maal de bovengrens van de normaalwaarde)
• alkalische fosfatase >2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (tenzij door lymfoom, niet hoger dan >5 maal de bovengrens van de normaalwaarde)
• Proefpersonen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze het onderzoeksprotocol niet kunnen naleven.
• Zwangere of zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben.
• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis (Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking, evenals patiënten met gecontroleerde Type I diabetes mellitus die een stabiele dosis insuline gebruiken). Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Uitslag moet bedekken
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Patiënten die eerder een allogene transplantatie hebben ondergaan.
• Vaccinatie met een levend vaccin binnen 28 dagen na de studiebehandeling of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin in de loop van de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid voor CHO-celproducten of een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.