Atezolizumab, Rituximab, Gemcitabina e Oxaliplatino in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario non idonei alla terapia ad alte dosi (ARGO)

Criterio di inclusione:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B CD20+ve istologicamente provato con materiale diagnostico sufficiente, ottenuto alla diagnosi o alla recidiva (quest'ultima è preferibile) che è disponibile per l'inoltro al Servizio diagnostico per le neoplasie ematologiche (HMDS) per la profilazione dell'espressione genica e la revisione della patologia centrale . (Vedere la procedura di screening per i dettagli sui requisiti della biopsia)
• Refrattaria o recidiva a seguito di trattamenti di prima linea o di seconda linea con rituximab in concomitanza con chemioterapia a base di antraciclina o antracenedione (etoposide o gemcitabina consentiti in caso di comorbidità).

La malattia refrattaria deve soddisfare uno dei seguenti requisiti:

• Risposta parziale continua (PR) dalla cessazione del trattamento di prima linea. Si raccomanda vivamente che il linfoma venga riconfermato dalla biopsia, tuttavia, se queste procedure sono ritenute inappropriate, l'IC può determinare l'idoneità dopo la revisione dei risultati di imaging e della storia della malattia.
• Continuazione della malattia stabile (SD) dalla cessazione del trattamento di prima linea. La riconferma del linfoma mediante biopsia (preferita) è raccomandata ma non obbligatoria.

• Malattia progressiva (PD). La biopsia o la riconferma del linfoma sono raccomandate ma non obbligatorie.

  o Non idoneo per la terapia ad alte dosi con salvataggio di cellule progenitrici del sangue periferico a discrezione dello sperimentatore a causa di:

• Età
• Co-morbidità

• HDT precedente. Motivazione da documentare chiaramente su eCRF e note mediche.

  • Le scansioni FDG-PET al basale devono dimostrare lesioni positive compatibili con i siti tumorali anatomici definiti dalla TC.
  • Scansione TC/PET che mostri almeno:
• 2 o più lesioni/nodi chiaramente delimitati con asse lungo >1,5 cm e asse corto ≥1,0 ​​cm OPPURE

• 1 lesione/nodo chiaramente delimitato con asse lungo >2,0 cm e asse corto >1,0 cm.

  • Risoluzione delle tossicità dalla terapia precedente a un grado che, a parere dello sperimentatore, non controindica la partecipazione allo studio.
  • Pazienti di età pari o superiore a 16 anni.
  • Disponibilità a partecipare ad adeguate misure di prevenzione della gravidanza.
• Le pazienti di sesso femminile che sono fertili e potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo durante lo screening (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova) e accettare di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo; un dispositivo intrauterino e un preservativo) efficaci dalla prima somministrazione di tutti i farmaci in studio, durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio sono considerati ammissibili. A meno che non siano chirurgicamente sterili o ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa.
• Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile che accettano di adottare misure contro la procreazione utilizzando una forma di contraccezione altamente efficace (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo; dispositivo intrauterino e preservativo) efficace dalla prima somministrazione di tutti i farmaci in studio, durante lo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio sono considerati ammissibili. Anche i soggetti di sesso maschile devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo. A meno che non siano chirurgicamente sterili.

• Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare metodi contraccettivi di barriera (ad esempio: preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato

  • Consenso informato scritto utilizzando la versione corrente del protocollo, del foglio informativo per il paziente e del modulo di consenso informato.
  • Performance status ECOG ≤3

Criteri di esclusione:

• Ha ricevuto uno dei seguenti trattamenti entro due settimane prima dell'inizio della terapia in studio (se non diversamente indicato):

  • Citotossici antitumorali (esclusi i corticosteroidi)
  • Radioterapia a meno che non sia in un campo limitato per controllare i sintomi potenzialmente letali/d'organo.
• DLBCL refrattario o recidivo entro 3 mesi da un regime di gemcitabina per DLBCL
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla registrazione.
• Trattamento con qualsiasi sostanza farmacologica nota non commercializzata o terapia sperimentale entro 5 emivite terminali o 4 settimane prima della registrazione.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione.
• Grado di neuropatia periferica preesistente >2.
• Malattie cardiache clinicamente significative tra cui angina instabile, infarto miocardico acuto entro sei mesi prima della registrazione, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV), una LVEF corrente di
• Condizione medica simultanea significativa e incontrollata che secondo l'opinione dello sperimentatore controindica la partecipazione a questo studio
• Interessamento noto del linfoma del sistema nervoso centrale.
• Ipersensibilità nota o sospetta ai trattamenti in studio che, a parere dello sperimentatore, controindica la loro partecipazione. Pazienti con anamnesi nota di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.
• Positività HIV nota; sierologia positiva per Hep B (definita come positività per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc)) o C; malattia infettiva cronica o in corso (eccetto evidenza di precedente vaccinazione).
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale entro 2 settimane dall'inizio del Ciclo 1. La sospetta tubercolosi attiva o latente deve essere confermata da interferone positivo saggio di rilascio gamma (IFN-gamma).
• - Altri tumori maligni pregressi o in corso entro 2 anni prima della registrazione a meno che, a parere dello sperimentatore, non controindicano la partecipazione allo studio. Sono ammissibili i soggetti che hanno una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.
• Screening dei valori di laboratorio:
• piastrine
• neutrofili
• creatinina >2,0 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuta a linfoma o a meno che la clearance della creatinina non sia >60 ml/min (dovrebbe essere calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft e Gault))
• bilirubina totale > 1,5 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuto a linfoma o anamnesi nota di malattia di Gilbert, non superiore a > 3 volte il limite normale superiore)
• ALT/AST >2,5 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuto a linfoma, non superiore a >5 volte il limite normale superiore)
• fosfatasi alcalina >2,5 volte il limite normale superiore (a meno che non sia dovuta a linfoma, non superiore a >5 volte il limite normale superiore)
• Soggetti noti o sospettati di non essere in grado di rispettare il protocollo di studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.
• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite (i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide saranno idonei così come i pazienti con diabete mellito di tipo I controllato a una dose stabile di insulina). I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• L'eruzione deve coprire
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti
• Pazienti precedentemente sottoposti a trapianto allogenico.
• Vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni dal trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il corso dello studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati o proteine ​​di fusione.
• Ipersensibilità nota ai prodotti cellulari CHO o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.