Atezolizumab, Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind (ARGO)

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes CD20 + ve diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom mit ausreichend diagnostischem Material, das entweder bei Diagnose oder Rezidiv (letzteres ist vorzuziehen) erhalten wurde und zur Weiterleitung an den Hämatologischen Malignitäts-Diagnosedienst (HMDS) zur Genexpressionsprofilierung und zentralen pathologischen Überprüfung zur Verfügung steht . (Einzelheiten zu den Biopsieanforderungen finden Sie im Screening-Verfahren)
• Refraktär oder rezidiviert nach einer Erstlinien- oder Zweitlinienbehandlung mit Rituximab gleichzeitig mit Anthracyclin- oder Anthracenedion-basierter Chemotherapie (Etoposid oder Gemcitabin erlaubt, wenn Komorbidität).

Eine refraktäre Erkrankung muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Anhaltendes partielles Ansprechen (PR) nach Beendigung der Erstlinienbehandlung. Es wird dringend empfohlen, das Lymphom durch Biopsie erneut zu bestätigen. Wenn diese Verfahren jedoch als unangemessen erachtet werden, kann das CI nach Überprüfung der Bildgebungsergebnisse und der Krankheitsgeschichte die Eignung bestimmen.
• Anhaltende stabile Erkrankung (SD) nach Beendigung der Erstlinienbehandlung. Eine erneute Bestätigung des Lymphoms durch Biopsie (bevorzugt) wird empfohlen, ist aber nicht obligatorisch.

• Progressive Erkrankung (PD). Eine Biopsie oder erneute Bestätigung des Lymphoms wird empfohlen, ist aber nicht zwingend erforderlich.

  o Nicht geeignet für eine Hochdosistherapie mit peripherer Blutvorläuferzellenrettung nach Ermessen des Prüfarztes als Folge von:

• Das Alter
• Komorbidität

• Frühere HDT. Begründung muss klar auf eCRF und medizinischen Notizen dokumentiert werden.

  • Baseline-FDG-PET-Scans müssen positive Läsionen aufweisen, die mit CT-definierten anatomischen Tumorstellen kompatibel sind.
  • CT/PET-Scan mit mindestens:
• 2 oder mehr klar abgegrenzte Läsionen/Knoten mit einer langen Achse > 1,5 cm und einer kurzen Achse ≥ 1,0 cm ODER

• 1 klar abgegrenzte Läsion/Knoten mit einer langen Achse > 2,0 cm und einer kurzen Achse ≥ 1,0 cm.

  • Abklingen von Toxizitäten durch frühere Therapien bis zu einem Grad, der nach Ansicht des Prüfarztes keine Kontraindikation für die Teilnahme an der Studie darstellt.
  • Patienten ab 16 Jahren.
  • Bereitschaft zur Teilnahme an geeigneten Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen.
• Fruchtbare und gebärfähige Patientinnen müssen während des Screenings (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung) einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung) anzuwenden und Kondom; ein Intrauterinpessar und ein Kondom), die ab der ersten Verabreichung aller Studienmedikamente, während der gesamten Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie wirksam sind, gelten als geeignet. Es sei denn, sie sind chirurgisch steril oder ≥ 2 Jahre nach Beginn der Menopause.
• Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter, die zustimmen, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom; ein Intrauterinpessar und Kondom) anwenden, die ab der ersten Verabreichung wirksam ist aller Studienmedikamente während der gesamten Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie als geeignet angesehen werden. Auch männliche Probanden müssen in dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten. Es sei denn, sie sind chirurgisch steril.

• Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden

  • Schriftliche Einverständniserklärung unter Verwendung der aktuellen Version des Protokolls, des Patienteninformationsblatts und des Einverständniserklärungsformulars.
  • ECOG-Leistungsstatus ≤3

Ausschlusskriterien:

• Eine der folgenden Behandlungen innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studientherapie erhalten (sofern nicht anders angegeben):

  • Zytostatika gegen Krebs (ausgenommen Kortikosteroide)
  • Strahlentherapie, es sei denn, es handelt sich um einen begrenzten Bereich, um lebens-/organbedrohliche Symptome zu kontrollieren.
• DLBCL, das innerhalb von 3 Monaten nach einer Gemcitabin-Behandlung für DLBCL refraktär oder rezidiviert ist
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung.
• Behandlung mit einem bekannten nicht vermarkteten Wirkstoff oder einer experimentellen Therapie innerhalb von 5 terminalen Halbwertszeiten oder 4 Wochen vor der Registrierung.
• Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
• Vorbestehende periphere Neuropathie Grad >2.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten vor der Registrierung, dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA III-IV), eine aktuelle LVEF von
• Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie kontraindiziert
• Bekannte Lymphombeteiligung des ZNS.
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Studienbehandlungen, die nach Ansicht des Prüfarztes gegen ihre Teilnahme sprechen. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• Bekannte HIV-Positivität; positive Serologie für Hep B (definiert als Positivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc)) oder C; chronische oder aktuelle Infektionskrankheit (außer Nachweis einer vorherigen Impfung).
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 2 Wochen nach Beginn von Zyklus 1 erfordert. Der Verdacht auf aktive oder latente Tuberkulose muss durch positives Interferon bestätigt werden Gamma (IFN-Gamma)-Freisetzungsassay.
• Andere frühere oder aktuelle Malignome innerhalb von 2 Jahren vor der Registrierung, es sei denn, dies spricht nach Meinung des Prüfarztes nicht gegen die Teilnahme an der Studie. Probanden, die eine Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom haben, sind teilnahmeberechtigt.
• Screening-Laborwerte:
• Blutplättchen
• Neutrophile
• Kreatinin > 2,0-facher oberer Normalwert (außer aufgrund eines Lymphoms oder wenn die Kreatinin-Clearance nicht > 60 ml/min ist (sollte mit der Gleichung von Cockcroft und Gault berechnet werden))
• Gesamtbilirubin > 1,5-facher oberer Normalgrenzwert (außer aufgrund eines Lymphoms oder einer bekannten Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte, nicht höher als > 3-facher oberer Normalgrenzwert)
• ALT/AST > 2,5-facher oberer Normalgrenzwert (außer aufgrund eines Lymphoms, nicht höher als > 5-facher oberer Normalgrenzwert)
• alkalische Phosphatase > 2,5-facher oberer Normalwert (außer bei Lymphom, nicht höher als > 5-facher oberer Normalwert)
• Probanden, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie das Studienprotokoll nicht einhalten können.
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis (Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Anamnese unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen sind ebenso geeignet wie Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulindosis). Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Hautausschlag muss abdecken
• Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide in den letzten 12 Monaten erforderten
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen Transplantation unterzogen haben.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung oder voraussichtlicher Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während des Studienverlaufs und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.