Atezolizumab, rytuksymab, gemcytabina i oksaliplatyna u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL nie nadają się do leczenia dużymi dawkami (ARGO)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie chłoniak rozlany z dużych limfocytów B CD20+ve z wystarczającą ilością materiału diagnostycznego, uzyskanego w momencie rozpoznania lub nawrotu (preferowany ten drugi sposób), który można przesłać do Hematological Malignancies Diagnostic Service (HMDS) w celu profilowania ekspresji genów i centralnego przeglądu patologii . (Zobacz procedurę przesiewową, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat wymagań dotyczących biopsji)
• Oporny na leczenie lub nawracający po leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu rytuksymabem jednocześnie z chemioterapią opartą na antracyklinach lub antracenodionach (etopozyd lub gemcytabina dozwolone, jeśli współistnieją).

Choroba oporna na leczenie musi spełniać jedno z poniższych kryteriów:

• Utrzymująca się częściowa odpowiedź (PR) po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Zdecydowanie zaleca się ponowne potwierdzenie chłoniaka za pomocą biopsji, jednak jeśli te procedury zostaną uznane za niewłaściwe, CI może określić kwalifikację po przeglądzie wyników badań obrazowych i historii choroby.
• Kontynuacja stabilnej choroby (SD) od zakończenia leczenia pierwszego rzutu. Ponowne potwierdzenie chłoniaka za pomocą biopsji (preferowane) jest zalecane, ale nie obowiązkowe.

• Choroba postępująca (PD). Biopsja lub ponowne potwierdzenie chłoniaka jest zalecane, ale nie obowiązkowe.

  o Niekwalifikujący się do leczenia dużymi dawkami z ratowaniem komórek progenitorowych krwi obwodowej według uznania badacza w wyniku:

• Wiek
• współzachorowalność

• Poprzedni HDT. Uzasadnienie, aby być wyraźnie udokumentowane w eCRF i notatkach medycznych.

  • Wyjściowe skany FDG-PET muszą wykazywać dodatnie zmiany zgodne z anatomicznymi miejscami guza określonymi w tomografii komputerowej.
  • Skan CT/PET wykazujący co najmniej:
• 2 lub więcej wyraźnie odgraniczonych zmian/węzłów o osi długiej >1,5 cm i osi krótkiej ≥1,0 ​​cm LUB

• 1 wyraźnie odgraniczona zmiana/węzeł o osi długiej >2,0 cm i osi krótkiej ≥1,0 ​​cm.

  • Ustąpienie toksyczności z poprzedniej terapii do stopnia, który w opinii badacza nie stanowi przeciwwskazania do udziału w badaniu.
  • Pacjenci w wieku 16 lat lub starsi.
  • Chęć udziału w odpowiednich środkach zapobiegania ciąży.
• Płodne pacjentki mogące zajść w ciążę muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego) i wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji (antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiana). i prezerwatywa; wkładka wewnątrzmaciczna i prezerwatywa) skuteczne od pierwszego podania wszystkich badanych leków przez cały okres badania i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii są uważane za kwalifikujące się. Chyba że są sterylne chirurgicznie lub ≥ 2 lata po wystąpieniu menopauzy.
• Pacjenci płci męskiej, których partnerzy mogą zajść w ciążę i zgodzą się na powstrzymanie się od spłodzenia potomstwa poprzez stosowanie jednej z wysoce skutecznych form antykoncepcji (doustnej, wstrzykiwanej lub wszczepionej antykoncepcji hormonalnej i prezerwatywy; wkładki wewnątrzmacicznej i prezerwatywy), skutecznej od pierwszego podania wszystkich badanych leków w trakcie badania i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii uznaje się za kwalifikujące się. W tym okresie mężczyźni również muszą powstrzymać się od oddawania nasienia. Chyba że są chirurgicznie sterylne.

• Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka

  • Pisemna świadoma zgoda przy użyciu aktualnej wersji protokołu, karty informacyjnej pacjenta i formularza świadomej zgody.
  • Stan sprawności ECOG ≤3

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał którykolwiek z poniższych zabiegów w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii (o ile nie zaznaczono inaczej):

  • Cytotoksyczne leki przeciwnowotworowe (z wyłączeniem kortykosteroidów)
  • Radioterapia, chyba że dotyczy ograniczonego pola w celu opanowania objawów zagrażających życiu/narządom.
• DLBCL oporny na leczenie lub nawracający w ciągu 3 miesięcy leczenia gemcytabiną z powodu DLBCL
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Leczenie jakąkolwiek znaną niesprzedaną substancją leczniczą lub terapia eksperymentalna w ciągu 5 końcowych okresów półtrwania lub 4 tygodni przed rejestracją.
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
• Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa stopnia >2.
• Klinicznie istotna choroba serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy przed rejestracją, zastoinowa niewydolność serca (NYHA III-IV), aktualna LVEF wynosząca
• Istotny współistniejący, niekontrolowany stan chorobowy, który w opinii badacza stanowi przeciwwskazanie do udziału w tym badaniu
• Znane zajęcie chłoniaka OUN.
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na badane leki, która w opinii badacza jest przeciwwskazaniem do ich udziału. Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie idiopatycznym włóknieniem płuc, organizującym się zapaleniem płuc (np. zarostowym zapaleniem oskrzelików), polekowym zapaleniem płuc lub idiopatycznym zapaleniem płuc lub objawami czynnego zapalenia płuc zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.
• Znany pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV; pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku Hep B (zdefiniowany jako dodatni wynik w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc)) lub C; przewlekła lub aktualna choroba zakaźna (z wyjątkiem dowodu wcześniejszego szczepienia).
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia cyklu 1. Podejrzenie czynnej lub utajonej gruźlicy wymaga potwierdzenia dodatnim wynikiem badania interferonu test uwalniania gamma (IFN-gamma).
• Inny przebyty lub obecny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed rejestracją, chyba że w opinii badacza nie stanowi przeciwwskazania do udziału w badaniu. Kwalifikują się pacjenci, którzy w przeszłości mieli całkowicie wycięty nieczerniakowy rak skóry lub pomyślnie wyleczyli raka in situ.
• Przesiewowe wartości laboratoryjne:
• płytki krwi
• neutrofile
• kreatynina >2,0-krotność górnej granicy normy (chyba że jest to spowodowane chłoniakiem lub klirens kreatyniny >60 ml/min (należy obliczyć za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta))
• bilirubina całkowita > 1,5-krotność górnej granicy normy (chyba że z powodu chłoniaka lub znanej historii choroby Gilberta, nie więcej niż> 3-krotność górnej granicy normy)
• ALT/AST >2,5-krotność górnej granicy normy (chyba że z powodu chłoniaka, nie więcej niż >5-krotność górnej granicy normy)
• fosfataza alkaliczna >2,5-krotność górnej granicy normy (chyba że z powodu chłoniaka, nie więcej niż >5-krotność górnej granicy normy)
• Osoby, o których wiadomo lub podejrzewa się, że nie są w stanie przestrzegać protokołu badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego.
• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych (pacjenci z niedoczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu tarczycy będą kwalifikowani, podobnie jak pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stałą dawkę insuliny). Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
• Wysypka musi zakryć
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej przeszczep allogeniczny.
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni od podania badanego leku lub przewidywanie potrzeby podania takiej szczepionki w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne, ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na produkty komórkowe CHO lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.