Atezolizumab, Rituximab, Gemcitabin og Oxaliplatin hos patienter med recidiverende eller refraktær DLBCL ikke egnet til højdosisterapi (ARGO)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bevist CD20+ve diffust storcellet B-celle lymfom med tilstrækkeligt diagnostisk materiale, opnået enten ved diagnose eller tilbagefald (sidstnævnte er at foretrække), som er tilgængeligt til at sende til Haematological Malignancies Diagnostic Service (HMDS) for genekspressionsprofilering og central patologigennemgang . (Se screeningsprocedure for detaljer om biopsikrav)
• Refraktær over for, eller tilbagefald efter, første- eller andenlinjebehandlinger med rituximab samtidig med anthracyclin- eller anthracendion-baseret kemoterapi (etoposid eller gemcitabin tilladt, hvis comorbid).

Refraktær sygdom skal opfylde en af ​​følgende:

• Fortsat partiel respons (PR) fra afslutning af førstelinjebehandling. Det anbefales kraftigt, at lymfomet genbekræftes ved biopsi, men hvis disse procedurer anses for at være uhensigtsmæssige, kan CI afgøre berettigelse efter gennemgang af billeddannelsesresultaterne og sygdomshistorien.
• Fortsat stabil sygdom (SD) fra afslutning af førstelinjebehandling. Genbekræftelse af lymfomet ved biopsi (foretrukket) anbefales, men ikke obligatorisk.

• Progressiv sygdom (PD). Biopsi eller genbekræftelse af lymfomet anbefales, men ikke obligatorisk.

  o Ikke kvalificeret til højdosisbehandling med redning af perifere blodprogenitorceller efter Investigators skøn som følge af:

• Alder
• Følgesygdomme

• Tidligere HDT. Begrundelse skal være klart dokumenteret på eCRF og medicinske notater.

  • Baseline FDG-PET-scanninger skal vise positive læsioner, der er kompatible med CT-definerede anatomiske tumorsteder.
  • CT/PET-scanning viser mindst:
• 2 eller flere tydeligt afgrænsede læsioner/knuder med en lang akse >1,5 cm og kort akse ≥1,0 ​​cm ELLER

• 1 tydeligt afgrænset læsion/knude med en lang akse >2,0 cm og kort akse ≥1,0 ​​cm.

  • Opløsning af toksiciteter fra tidligere behandling til en grad, der efter investigatorens opfattelse ikke kontraindikerer undersøgelsesdeltagelse.
  • Patienter på 16 år eller derover.
  • Vilje til at deltage i passende graviditetsforebyggende foranstaltninger.
• Kvindelige patienter, der er fertile og i den fødedygtige alder, skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest under screening (inden for 14 dage før start af forsøgsbehandling) og acceptere at bruge to yderst effektive former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, en intrauterin enhed og kondom), der er effektive fra den første administration af alle undersøgelseslægemidler, gennem hele forsøget og i 12 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesterapi anses for at være kvalificerede. Medmindre de er kirurgisk sterile eller ≥ 2 år efter overgangsalderens begyndelse.
• Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder, som indvilliger i at træffe foranstaltninger til ikke at blive far til børn ved at bruge én form for højeffektiv prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom; en intrauterin enhed og kondom) effektiv fra den første administration af alle undersøgelseslægemidler under hele forsøget og i 12 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesterapi anses for at være kvalificerede. Mandlige forsøgspersoner skal også undlade at donere sæd i denne periode. Medmindre de er kirurgisk sterile.

• Mænd med gravide eller ammende partnere skal rådes til at bruge barrieremetodeprævention (for eksempel: kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller nyfødte

  • Skriftligt informeret samtykke ved hjælp af den aktuelle version af protokol, patientinformationsark og informeret samtykkeformular.
  • ECOG ydeevne status ≤3

Ekskluderingskriterier:

• Modtog en af ​​følgende behandlinger inden for to uger før start af studieterapi (medmindre andet er angivet):

  • Anti-cancer cytotoksiske midler (undtagen kortikosteroider)
  • Strålebehandling, medmindre det er til et begrænset område for at kontrollere liv/organ-truende symptomer.
• DLBCL, der er refraktær over for eller recidiverende inden for 3 måneder efter et gemcitabin-regime for DLBCL
• Større operation inden for 4 uger efter registrering.
• Behandling med et hvilket som helst kendt ikke-markedsført lægemiddelstof eller eksperimentel terapi inden for 5 terminale halveringstider eller 4 uger før registrering.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før registrering.
• Eksisterende perifer neuropati grad >2.
• Klinisk signifikant hjertesygdom inklusive ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for seks måneder før registrering, kongestiv hjertesvigt (NYHA III-IV), en aktuel LVEF på
• Betydelig samtidig, ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening kontraindikerer deltagelse i denne undersøgelse
• Kendt lymfom involvering af CNS.
• Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelse af behandlinger, der efter investigatorens mening kontraindikerer deres deltagelse. Patienter med kendt anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelsen.
• Kendt HIV-positivitet; positiv serologi for Hep B (defineret som positivitet for Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller Hepatitis B kerneantistof (anti-HBc)) eller C; kronisk eller aktuel infektionssygdom (undtagen bevis på forudgående vaccination).
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion eller enhver større episode af infektion, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse inden for 2 uger efter starten af ​​cyklus 1. Mistænkt aktiv eller latent tuberkulose skal bekræftes med positivt interferon gamma (IFN-gamma) frigivelsesassay.
• Anden tidligere eller nuværende malignitet inden for 2 år før registrering, medmindre det efter investigatorens mening ikke kontraindicerer deltagelse i undersøgelsen. Forsøgspersoner, der har en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom, er kvalificerede.
• Screening laboratorieværdier:
• blodplader
• neutrofiler
• kreatinin >2,0 gange øvre normal grænse (medmindre det skyldes lymfom eller med mindre kreatininclearance >60 ml/min (skal beregnes ved hjælp af Cockcroft og Gault-ligning))
• total bilirubin >1,5 gange øvre normalgrænse (medmindre det skyldes lymfom eller en kendt historie med Gilberts sygdom, ikke højere end >3 gange øvre normalgrænse)
• ALAT/AST >2,5 gange øvre normalgrænse (medmindre det skyldes lymfom, ikke højere end >5 gange øvre normalgrænse)
• alkalisk fosfatase >2,5 gange øvre normalgrænse (medmindre det skyldes lymfom, ikke højere end >5 gange øvre normalgrænse)
• Forsøgspersoner kendt eller mistænkt for at være ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening.
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom vaskulitis eller glomerulonephritis (patienter med en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon vil være berettiget, ligesom patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin). Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Patienter, der tidligere har gennemgået allogen transplantation.
• Vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine i løbet af undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Kendt overfølsomhed over for CHO-celleprodukter eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.