Atezolizumab, rituximab, gemcitabina y oxaliplatino en pacientes con LDCBG en recaída o refractario no apto para terapia de dosis alta (ARGO)

Criterios de inclusión:

• Linfoma difuso de células B grandes CD20+ve comprobado histológicamente con suficiente material de diagnóstico, obtenido ya sea en el momento del diagnóstico o en la recaída (lo último es preferible) que está disponible para enviar al Servicio de diagnóstico de neoplasias malignas hematológicas (HMDS) para el perfil de expresión génica y la revisión patológica central . (Consulte el procedimiento de selección para obtener detalles sobre los requisitos de la biopsia)
• Refractario a tratamientos de primera línea o de segunda línea con rituximab, o recaída después de estos, junto con quimioterapia basada en antraciclinas o antracenodionas (se permiten etopósido o gemcitabina si existe una comorbilidad).

La enfermedad refractaria debe cumplir con uno de los siguientes:

• Continuación de la respuesta parcial (PR) desde la finalización del tratamiento de primera línea. Se recomienda enfáticamente que el linfoma se reconfirme mediante una biopsia; sin embargo, si estos procedimientos se consideran inapropiados, el CI puede determinar la elegibilidad luego de revisar los resultados de las imágenes y el historial de la enfermedad.
• Continuación de la enfermedad estable (SD) desde la finalización del tratamiento de primera línea. Se recomienda reconfirmar el linfoma mediante biopsia (preferido), pero no es obligatorio.

• Enfermedad progresiva (EP). Se recomienda la biopsia o la reconfirmación del linfoma, pero no es obligatorio.

  o No elegible para terapia de dosis alta con rescate de células progenitoras de sangre periférica a discreción del investigador como resultado de:

• Años
• Comorbilidad

• HDT anterior. Justificación para estar claramente documentada en eCRF y notas médicas.

  • Las exploraciones FDG-PET iniciales deben demostrar lesiones positivas compatibles con los sitios tumorales anatómicos definidos por TC.
  • Tomografía computarizada/PET que muestre al menos:
• 2 o más lesiones/ganglios claramente delimitados con un eje largo > 1,5 cm y un eje corto ≥ 1,0 cm O

• 1 lesión/nódulo claramente delimitado con un eje largo > 2,0 cm y un eje corto ≥ 1,0 cm.

  • Resolución de las toxicidades de la terapia anterior a un grado que, en opinión del investigador, no contraindique la participación en el estudio.
  • Pacientes de 16 años o más.
  • Voluntad de participar en las medidas adecuadas de prevención del embarazo.
• Las pacientes fértiles y en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa durante la selección (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba) y aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (anticonceptivos orales, inyectados o implantados). y condón; un dispositivo intrauterino y condón) efectivos desde la primera administración de todos los medicamentos del estudio, durante todo el ensayo y durante 12 meses después de la última dosis de la terapia del estudio se consideran elegibles. A menos que sean estériles quirúrgicamente o ≥ 2 años después del inicio de la menopausia.
• Pacientes masculinos con parejas en edad fértil que aceptan tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción altamente efectiva (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón; un dispositivo intrauterino y condón) efectiva desde la primera administración de todos los medicamentos del estudio, durante todo el ensayo y durante los 12 meses posteriores a la última dosis de la terapia del estudio se consideran elegibles. Los sujetos masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante este período. A menos que sean estériles quirúrgicamente.

• Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo: preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

  • Consentimiento informado por escrito utilizando la versión actual del Protocolo, la Hoja de información del paciente y el Formulario de consentimiento informado.
  • Estado funcional ECOG ≤3

Criterio de exclusión:

• Recibió cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de las dos semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio (a menos que se indique lo contrario):

  • Citotóxicos contra el cáncer (excluyendo corticosteroides)
  • Radioterapia, a menos que sea en un campo limitado para controlar los síntomas que amenazan la vida o los órganos.
• DLBCL que es refractario o recayó dentro de los 3 meses de un régimen de gemcitabina para DLBCL
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
• Tratamiento con cualquier fármaco conocido no comercializado o terapia experimental dentro de las 5 semividas terminales o 4 semanas antes del registro.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al registro.
• Neuropatía periférica preexistente grado >2.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los seis meses anteriores al registro, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA III-IV), FEVI actual de
• Condición médica concurrente y no controlada significativa que, en opinión del investigador, contraindique la participación en este estudio.
• Afectación conocida del linfoma del SNC.
• Hipersensibilidad conocida o sospechada a los tratamientos del estudio que a juicio del investigador contraindique su participación. Los pacientes con antecedentes conocidos de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa serán excluidos de la participación en el estudio.
• Positividad conocida al VIH; serología positiva para hepatitis B (definida como positividad para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (anti-HBc)) o C; enfermedad infecciosa crónica o actual (excepto evidencia de vacunación previa).
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del Ciclo 1. La sospecha de tuberculosis activa o latente debe confirmarse con interferón positivo Ensayo de liberación de gamma (IFN-gamma).
• Otras neoplasias malignas pasadas o actuales dentro de los 2 años anteriores al registro, a menos que, en opinión del investigador, no contraindique la participación en el estudio. Los sujetos que tienen antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.
• Valores de laboratorio de cribado:
• plaquetas
• neutrófilos
• creatinina > 2,0 veces el límite superior normal (a menos que se deba a un linfoma o a menos que el aclaramiento de creatinina > 60 ml/min (debe calcularse mediante la ecuación de Cockcroft y Gault))
• bilirrubina total >1,5 veces el límite superior normal (a menos que se deba a un linfoma o antecedentes conocidos de la enfermedad de Gilbert, no superior a >3 veces el límite superior normal)
• ALT/AST >2,5 veces el límite superior normal (a menos que se deba a un linfoma, no superior a >5 veces el límite superior normal)
• fosfatasa alcalina >2,5 veces el límite superior normal (a menos que se deba a un linfoma, no superior a >5 veces el límite superior normal)
• Sujetos de los que se sabe o se sospecha que no pueden cumplir con el protocolo del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis (los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad en una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea serán elegibles al igual que los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada en una dosis estable de insulina). Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores
• Pacientes que se hayan sometido previamente a un trasplante alogénico.
• Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el curso del estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células CHO o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.