Гемцитабин + карбоплатин + ниволумаб по сравнению с гемцитабином + оксалиплатином + ниволумабом у пациентов с метастатическим уротелиальным раком, не подходящих для цисплатина

Критерии включения:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = 2
• Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
• Гистологически подтвержденная местно-распространенная (T4b, любая N или любая T, N 2-3) или метастатическая уротелиальная карцинома (mUC) (M1, стадия IV) (также называемая ПКР или UCC мочевыводящих путей; включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь и уретра) Пациенты со смешанной гистологией должны иметь преобладающий паттерн переходных клеток. Местно-распространенный рак мочевого пузыря должен быть неоперабельным на основании поражения боковой стенки таза или прилегающих внутренних органов (клиническая стадия T4b) или массивного метастазирования в лимфоузлы (N2-N3).
• Поддающееся измерению заболевание, как определено RECIST v1.1
• Репрезентативные фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) образцы опухолей (метастатические образцы предпочтительнее, но, если они недоступны, образцы первичной опухоли, которые по крайней мере инвазивны мышцам, приемлемы) в парафиновых блоках (предпочтительнее блоки) или не менее 15 неокрашенных предметных стекол. Если архивная ткань недоступна, субъекты могут быть рассмотрены для зачисления в каждом конкретном случае после обсуждения со спонсором-исследователем.
• Отсутствие предшествующей химиотерапии по поводу неоперабельного местно-распространенного или мЯК. Для пациентов, которые ранее получали адъювантную/неоадъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию по поводу уротелиальной карциномы, требуется перерыв > 12 месяцев между последним введением лечения и датой рецидива, чтобы считаться нелеченными в условиях метастазирования.

• Цисплатин-неприемлемый, как определено по крайней мере одним из следующих:

  • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 (Кокрофт-Голт)
  • Статус производительности ECOG 2 или выше
  • Аудиометрическая потеря слуха ≥ 2 степени CTCAE v4

• Демонстрация адекватной функции органов. Все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации:

  • Гематологические:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/л
    • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
    • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л

  • Почечная:

    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (Кокрофт-Голт)

  • Печеночный:

    • Билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН) (за исключением лиц с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат на беременность в сыворотке или моче.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны использовать соответствующий метод (методы) контрацепции, как указано для временной шкалы ниже. Субъекты мужского пола не обязаны использовать противозачаточные средства, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:

• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
• Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местно излечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Предшествующее лечение антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
• Нейропатия ≥ 2 степени (NCI CTCAE, версия 4).
• Известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg), рибонуклеиновую кислоту (РНК) вируса гепатита С или антитела к гепатиту С (антитела к ВГС), указывающие на острую или хроническую инфекцию. Тестирование при скрининге не требуется.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс III или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до рандомизации, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40 % Пациенты с установленным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ 40–50 % должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача. врач, при необходимости консультация кардиолога.
• Трансплантация твердых органов или тканей, включая трансплантацию стволовых клеток