Gemcitabin + karboplatina + nivolumab versus gemcitabin + oxaliplatina + nivolumab u pacientů s metastatickým uroteliálním karcinomem nezpůsobilým pro cisplatinu

Kritéria pro zařazení:

Subjekt musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení, aby se mohl zúčastnit této studie:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2
• Podle úsudku zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie.
• Histologicky dokumentovaný, lokálně pokročilý (T4b, jakýkoli N; nebo jakýkoli T, N 2-3) nebo metastatický uroteliální karcinom (mUC) (M1, stadium IV) (také nazývaný TCC nebo UCC močového traktu; včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močový měchýř a močová trubice) U pacientů se smíšenou histologií se vyžaduje dominantní vzor přechodných buněk. Lokálně pokročilý karcinom močového měchýře musí být inoperabilní na základě postižení pánevní bočnice nebo přilehlých vnitřností (klinické stadium T4b) nebo objemných uzlinových metastáz (N2-N3).
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1
• Reprezentativní vzorky tumorů zalitých v parafínu (FFPE) fixované ve formalínu (preferují se metastatické vzorky, ale pokud nejsou dostupné, jsou přijatelné vzorky primárních tumorů, které jsou alespoň invazivní do svalů) v parafínových blocích (upřednostňují se bloky) nebo alespoň 15 neobarvených sklíčkách. Pokud archivní tkáň není k dispozici, mohou být subjekty zváženy k zápisu případ od případu po projednání se sponzorem-zkoušejícím.
• Žádná předchozí chemoterapie pro inoperabilní lokálně pokročilou nebo mUC. U pacientek, které dříve dostávaly adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii nebo chemoradiaci pro uroteliální karcinom, je nutný interval bez léčby > 12 měsíců mezi posledním podáním léčby a datem recidivy, aby mohly být považovány za neléčbu u metastatického onemocnění.

• Nevhodné pro cisplatinu, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 (Cockroft-Gault)
  • Stav výkonu ECOG 2 nebo vyšší
  • CTCAE v4 stupeň ≥ 2 audiometrická ztráta sluchu

• Prokázat adekvátní funkci orgánů. Všechny screeningové laboratoře, které je třeba získat do 28 dnů před registrací:

  • Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
    • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l

  • Renální:

    • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (Cockroft-Gault)

  • Jaterní:

    • Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
    • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v séru nebo moči.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce, jak je uvedeno v časové ose níže. Muži nejsou povinni používat antikoncepci, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z níže uvedených kritérií se studie nemohou zúčastnit:

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího na místě může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
• Neuropatie stupně ≥ 2 (NCI CTCAE verze 4).
• Známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleové kyseliny (RNA) viru hepatitidy C nebo protilátky proti hepatitidě C (protilátka HCV), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci. Testování při screeningu není nutné.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída III nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před randomizací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF 40 %-50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován lékaře, případně po konzultaci s kardiologem.
• Transplantace pevných orgánů nebo tkání včetně transplantace kmenových buněk