Gemcitabine + Carboplatine + Nivolumab versus Gemcitabine + Oxaliplatine + Nivolumab chez les patients non éligibles au cisplatine atteints d'un cancer urothélial métastatique

Critère d'intégration:

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2
• Capable de se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur.
• Histologiquement documenté, localement avancé (T4b, tout N ; ou tout T, N 2-3) ou carcinome urothélial métastatique (mUC) (M1, stade IV) (également appelé TCC ou UCC des voies urinaires ; y compris bassinet rénal, uretères, vessie et urètre) Les patients présentant des histologies mixtes doivent avoir un modèle cellulaire transitionnel dominant. Le cancer de la vessie localement avancé doit être inopérable sur la base d'une atteinte de la paroi latérale pelvienne ou des viscères adjacents (stade clinique T4b) ou d'une métastase ganglionnaire volumineuse (N2-N3).
• Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1
• Spécimens représentatifs de tumeurs incluses dans la paraffine (FFPE) fixés au formol (les spécimens métastatiques sont préférables, mais s'ils ne sont pas disponibles, les spécimens de tumeurs primaires qui sont au moins invasifs pour le muscle sont acceptables) dans des blocs de paraffine (blocs préférés) ou au moins 15 lames non colorées. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, les sujets peuvent être considérés pour l'inscription au cas par cas après discussion avec le sponsor-investigateur.
• Aucune chimiothérapie antérieure pour inopérable localement avancé ou mUC. Pour les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante ou une radiochimiothérapie pour un carcinome urothélial, un intervalle sans traitement > 12 mois entre la dernière administration du traitement et la date de récidive est nécessaire pour être considéré comme naïf de traitement dans le cadre métastatique.

• Cisplatine-inéligible tel que défini par au moins un des éléments suivants :

  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 (Cockroft-Gault)
  • Statut de performance ECOG de 2 ou plus
  • CTCAE v4 Grade ≥ 2 perte auditive audiométrique

• Démontrer un fonctionnement adéquat des organes. Tous les laboratoires de dépistage à obtenir dans les 28 jours précédant l'inscription :

  • Hématologique:

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
    • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L

  • Rénal:

    • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (Cockroft-Gault)

  • Hépatique:

    • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
    • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN
    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir une grossesse sérique ou urinaire négative.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les sujets masculins doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées, comme indiqué dans le calendrier ci-dessous. Les sujets masculins ne sont pas tenus d'utiliser la contraception comme indiqué dans le protocole.

Critère d'exclusion:

Les sujets répondant à l'un des critères ci-dessous ne peuvent pas participer à l'étude :

• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
• Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur du site, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris.
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• - Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
• Neuropathie de grade ≥ 2 (NCI CTCAE version 4).
• Résultat positif connu pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C ou l'anticorps de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique. Le test lors de la sélection n'est pas obligatoire.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
• Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe III ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la randomisation, arythmies instables ou angor instable.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue (FEVG) < 40 % Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG de 40 % à 50 % doivent suivre un régime médical stable optimisé de l'avis du médecin traitant. médecin, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
• Greffe d'organe solide ou de tissu, y compris greffe de cellules souches