Gemcitabina + Carboplatina + Nivolumab Versus Gemcitabina + Oxaliplatina + Nivolumab em Pacientes Inelegíveis para Cisplatina com Câncer Urotelial Metastático

Critério de inclusão:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de = 2
• Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.
• Histologicamente documentado, localmente avançado (T4b, qualquer N; ou qualquer T, N 2-3) ou carcinoma urotelial metastático (mUC) (M1, Estágio IV) (também denominado TCC ou UCC do trato urinário; incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária e uretra) Os pacientes com histologias mistas devem ter um padrão de células transicionais dominantes. O câncer de bexiga localmente avançado deve ser inoperável com base no envolvimento da parede pélvica ou vísceras adjacentes (estágio clínico T4b) ou metástase nodal volumosa (N2-N3).
• Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1
• Espécimes tumorais representativos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) (preferíveis espécimes metastáticos, mas se não estiverem disponíveis espécimes de tumor primário que sejam pelo menos invasivos do músculo são aceitáveis) em blocos de parafina (preferencialmente blocos) ou pelo menos 15 lâminas não coradas. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, os indivíduos podem ser considerados para inscrição caso a caso, após discussão com o patrocinador-investigador.
• Sem quimioterapia anterior para localmente avançado inoperável ou mUC. Para pacientes que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou quimiorradiação para carcinoma urotelial, é necessário um intervalo sem tratamento > 12 meses entre a última administração do tratamento e a data da recorrência para serem considerados virgens de tratamento no cenário metastático.

• Inelegível para cisplatina conforme definido por pelo menos um dos seguintes:

  • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 (Cockroft-Gault)
  • Status de desempenho ECOG de 2 ou superior
  • CTCAE v4 Grau ≥ 2 perda auditiva audiométrica

• Demonstrar função adequada dos órgãos. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos até 28 dias antes do registro:

  • Hematológico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

  • Renal:

    • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (Cockroft-Gault)

  • Hepático:

    • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
    • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN
    • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo ou urina de gravidez.
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os indivíduos do sexo masculino devem usar o(s) método(s) de contracepção apropriado(s) conforme indicado para o cronograma abaixo. Indivíduos do sexo masculino não são obrigados a usar métodos contraceptivos conforme descrito no protocolo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador do centro, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
• Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados.
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
• Neuropatia de grau ≥ 2 (NCI CTCAE versão 4).
• Resultado positivo conhecido para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C ou anticorpo para hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica. O teste na triagem não é necessário.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe III ou superior), infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à randomização, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
• Fração de ejeção ventricular esquerda conhecida (LVEF) < 40% Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou LVEF 40%-50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do tratamento médico, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
• Transplante de órgão ou tecido sólido, incluindo transplante de células-tronco